Organtransplantation von Tier zu Mensch Neues Leben dank Schweineherz?

Organspende ist ein Thema um Leben und Tod. Den ungebrochenen Mangel an Spenderorganen könnten speziell gezüchtete Schweine mindern, die eine Transplantation von Organen auf den Menschen ermöglichen. Doch im Genom verankerte Retroviren bergen eine bisher unterschätzte Infektionsgefahr, wie eine neue Studie des Paul-Ehrlich-Instituts zeigt.

Aktuell stehen in Deutschland mehr als 8.500 Patienten auf der Warteliste für eine Organspende. Organe für die Transplantation sind so knapp, dass es häufig sehr lange Wartezeiten für ein geeignetes Organ gibt. Um hier Abhilfe zu schaffen, wird schon lange an der Möglichkeit geforscht, speziell gezüchtete Schweine als Organspender einzusetzen. Im Jahr 2022 wurde in den USA die erste Transplantation eines genetisch veränderten Schweineherzens auf einen Patienten vorgenommen, für den keine anderen Therapien mehr zur Verfügung standen und der auch nicht für eine reguläre Organtransplantation in Frage kam. Nach 49 Tagen kam es zu Komplikationen und nach 60 Tagen verstarb der Patient. Die Ursachen für das Organversagen werden noch untersucht.

Risiko durch Retroviren im Schweinegenom

Bei der Transplantation eines Organs von einem Schwein auf einen Menschen (der Xenotransplantation) besteht das Risiko, dass endogene Retroviren des Schweins in Form vermehrungsfähiger Viruspartikel auf den Empfänger übertragen werden und Krankheiten hervorrufen könnten. Das sind Viren, deren Genom im Genom der Spendertiere verankert ist, und zwar im Genom jeder Zelle dieser Schweine. Das Risiko ist besonders hoch, weil die Betroffenen Medikamente erhalten, die das Immunsystem bremsen (Immunsuppression), um eine Organabstoßung zu verhindern. Da die Retrovirusgenome im Genom jeder Zelle des Schweins verankert sind, ist bisher keine Entfernung der Retroviren oder Züchtung von Spenderschweinen ohne Retrovirusgenome möglich.

Die endogenen Retroviren der Schweine werden als PERV (porzine endogene Retroviren) bezeichnet. Sie sind eng verwandt mit Retroviren, die bei Mäusen, Katzen oder Gibbonaffen Leukämien und Immundefizienzerkrankungen auslösen können. Daher wird vermutet, dass PERV nach Übertragung auf den Menschen diese Krankheiten ebenfalls auslösen könnten.

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Verschiedene Klassen haben verschiedene Übertragungsrisiken

Wissenschaftler haben gezeigt, dass die zwei PERV-Klassen A und B in vitro (in Zellkulturversuchen im Labor) nicht nur Schweinezelllinien infizieren können, sondern auch in der Lage sind, Zelllinien verschiedener Spezies, einschließlich des Menschen, zu infizieren und sich dort weiter zu vermehren. Die Retroviren sind polytrop. Damit könnten die Virusklassen A und B Speziesbarrieren überwinden und möglicherweise nach Übertragung auch Menschen infizieren.

Retroviren des Typs C können hingegen hauptsächlich Schweinezellen infizieren, aber nicht menschliche Zellen. Allerdings ist in Laborversuchen beobachtet worden, dass die Klasse C mit A rekombinieren kann, was zu PERV-A/C führte, welches menschliche Zellen wiederum infiziert. Im Vergleich zu den Klassen A und B vermehrt sich PERV-A/C in Zellkultur im Labor sogar besser.

Vollständige künstliche Retina aus dem Labor

Das Auge aus der Petrischale

Spezielle Organspende-Schweine aus der Zucht

Ein Schweinestamm, der für die Organspende besonders geeignet erscheint, ist eine Züchtung des Yucatan-Miniaturschweins. Die Wildtypen dieses Schweins wurden vor 60 Jahren von Yucatan, Mexiko, zur Züchtung nach Boston, USA, gebracht. Dort wurde über einige Jahre im Hinblick auf einen Einsatz der Tiere als Organspender für die Xenotransplantation die Rasse „Haplotyp SLA D/D“ generiert.

Diese Züchtung besitzt weder ein voll funktionsfähiges PERV-A- noch ein voll funktionsfähiges PERV-B-Genom, sodass keine infektiösen oder vermehrungsfähigen Retrovirus-Partikel gebildet werden. Haplotyp SLA D/D-Schweine können aber PERV-C-Genomträger sein. Bisher ging man allerdings davon aus, dass daraus entstehende Retroviruspartikel nicht replikationskompetent (vermehrungsfähig) und nicht infektiös sind, sofern diese Schweine nicht mit PERV-A infiziert werden.

Eine schlechte und eine gute Nachricht zur Xenotransplantation

Ein Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts unter Leitung von Prof. Dr. Ralf Tönjes, Arbeitsgruppenleiter im Fachgebiet Transfusionsmedizin, Zelltherapie und Gewebezubereitungen, hat sich mit der Frage befasst, ob PERV-C selbst doch replikationskompetent sein könnte. Bei der Charakterisierung entsprechender Retroviren aus Zellen der Schweinerasse Haplotyp SLA D/D stellten sie fest, dass diese PERV-C in vitro durchaus replikationskompetent und infektiös sind, sich also in Zellkultur vermehren können. Dies würde ein Risiko bei Transplantationen bedeuten.

Die gute Nachricht ist: Da diese PERV-C-Genome im Schweinegenom nur einmal vorkommen, wäre ein Knock-out – ein Ausschalten der betreffenden Genorte – durch Genom-Editierung möglich. Damit wäre bei Organen von PERV-C-Knock-out-Schweinen des Haplotyps SLA D/D kein Risiko der Übertragung von porzinen endogenen Retroviren bei der Xenotransplantation gegeben.

Die aktuellen Befunde liefern wertvolle Informationen auf dem Weg zu geeigneten Spendertieren für die Xenotransplantation. Das Paul-Ehrlich-Institut ist für die wissenschaftliche Beratung zu und die Genehmigung klinischer Prüfungen von xenogenen Arzneimitteln in Deutschland zuständig. (clu)

Originalpublikation: Rodrigues Costa M, Fischer N, Gronewald A, Gulich B, Godehardt AW, Tönjes RR: Isolation of an Ecotropic Porcine Endogenous Retrovirus PERV-C from a Yucatan SLAD/D Inbred Miniature Swine, J Virol, Mar 8 2023; DOI: 10.1128/jvi.00062-

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