Neutronen als neue Waffe gegen Krebs

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Proteinkinase G II – ein problematisches Protein

Ein weiteres Beispiel aus der jüngsten Forschung, das die Leistungsfähigkeit von Neutronenstrahlen nutzte, war eine Studie der Proteinkinase G II (PKG II) aus der Familie der Proteinkinasen. Wenn dieses Protein nicht aktiviert ist, kann es das Risiko von Magenkrebs erhöhen. Daher möchten Forscher genau verstehen, wie das Protein mit seinen bekannten Aktivatoren interagiert, sodass Pharmaunternehmen diese Informationen bei der Entwicklung zukünftiger Krebstherapien verwerten können.

Wie von einem globalen Gemeinschaftsprojekt veröffentlicht [2], wurden von Forschern am ONRL (Andrey Kovalevsky & Oksana Gerlits) kultivierte Kristalle unter Verwendung von PKG II-Protein, das Choel Kim vom Baylor College of Medicine, Texas, bereitstellte, im LADI-III-Instrument des ILL Neutronenstrahlen ausgesetzt. Die resultierende Struktur machte es möglich, die wasserstoffbindenden Interaktionen bei der Aktivierung von PKG II zu beobachten, was wichtige Einblicke in die Aktivierungsmechanismen des Enzyms lieferte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit eines Aktivators von seiner Fähigkeit abhängt, die Gesamtdynamik des Proteins zu reduzieren.

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Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um zu ermitteln, wie leistungsfähig Aktivatoren sein müssen, um die stärksten Moleküle zu binden, werden die Ergebnisse – sofern bestätigt – von großer Bedeutung für die zukünftige Entwicklung von Medikamenten für einer Reihe von Erkrankungen sein. Vor allem, wenn man bedenkt, dass ca, 2% aller menschlichen Gene Proteinkinasen kodieren und dass über die Hälfte davon mit verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Diabetes assoziiert sind.

Krebs: Optimierung bestehender Behandlungsmethoden

Neutronenstrahlen charakterisieren jedoch nicht nur die normalen zellulären Prozesse zur Unterstützung zukünftiger Medikamente, sondern sie erweitern auch unser Wissen in Bezug auf eine wachsende Gruppe von krebshemmenden Pharmazeutika, den so genannten monoklonalen Antikörpern (mAbs). Diese finden im Kampf gegen Krebs und anderen Krankheiten Verwendung, da sie sehr gezielt eingesetzt werden können. Sie können so verfeinert werden, dass sie sich an bestimmte Proteinziele auf Zellen binden, die Krebs oder andere Krankheiten verursachen. Trotz des enormen therapeutischen Potenzials von mAbs ist es schwierig, sie in ein Format zu bringen, das an Patienten verabreicht werden kann. In jeder Dosis sind hohe Konzentrationen von Antikörpern erforderlich, um sie wirksam zu machen, was zu einer dickflüssigen Lösung führt, die fast unmöglich zu injizieren ist. Ihre Tendenz zur Klumpenbildung – die einen Teil ihrer Wirksamkeit bei der Bekämpfung von bösartigen Zellen ausmacht – bedeutet außerdem, dass eine genaue Konzentration in einer Lösung nur schwer vorherzusagen ist.

Ein internationales Gemeinschaftsprojekt zwischen dem ILL, dem National Center of Neutron Research, der University of Delaware und dem Biopharmaunternehmen Genentech verwendete Neutronenkleinwinkelstreuung und Neutron Spin-Echo (NSE) zur Untersuchung der Struktur und Dynamik von mAb-Clustern [3]. Neutronen sind besonders geeignet für die Analyse der extrem hohen Konzentrationen in mAb-Proben, die für injizierbare Formen der Substanz erforderlich sind. Die Geräte am ILL bieten konkurrenzlos hohe Auflösungen und Neutronenintensität, anhand derer Forscher ermitteln konnten, dass die unerwünschten Eigenschaften der mAb-Lösungen auf bisher unbemerkte kleine Cluster in der Lösung zurückzuführen waren. NSE ist die empfindlichste Technik der Neutronenspektroskopie. Das IN15-Spin-Echo-Spektrometer bietet weltweit führende Empfindlichkeit, um Bewegungen und Interaktionen auf molekularer Ebene aufzudecken. Als Ergebnis der Studie ist die Möglichkeit des Einsatzes von mAbs zur Behandlung verschiedener Krebsarten um einen Schritt näher gerückt, da die Verabreichung des Medikaments für Patienten und Ärzte zugänglicher gemacht werden kann.

Mit unserem wachsenden Verständnis des menschlichen Körpers erweitert sich auch unsere Fähigkeit, Krankheitsursachen anzugehen. Krebs, der so untrennbar mit unserer DNA und unserem Lebensstil verbunden ist, erfordert die leistungsfähigsten und detailliertesten analytischen Werkzeuge, um seine Entstehung und seine Entwicklung zu erforschen. Die fortschrittlichsten Neutronenkristallographie-Instrumente der Welt ermöglichen es Wissenschaftlern, die molekularen Mechanismen genau zu betrachten und so neue Wege zur Krebsbehandlung zu erkunden.

Literatur:

[1] Francesco Manzoniet al.: Elucidation of Hydrogen Bonding Patterns in Ligand-Free, Lactose- and Glycerol-Bound Galectin-3C by Neutron Crystallography to Guide Drug Design. J. Med. Chem., 2018, 61 (10), pp 4412–4420, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00081

[2] Oksana Gerlits et al.: Neutron Crystallography Detects Differences in Protein Dynamics: Structure of the PKG II Cyclic Nucleotide Binding Domain in Complex with an Activator. Biochemistry, 2018, 57 (12), pp 1833–1837, DOI: 10.1021/acs.biochem.8b00010

[3] Eric J. Yearly et al.: Observation of Small Cluster Formation in Concentrated Monoclonal Antibody Solutions and Its Implications to Solution Viscosity. Biophysical Journal, Volume 106, Issue 8, P1763-1770, April 15, 2014, DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpj.2014.02.036

* M. Blakeley: Institut Laue-Langevin (ILL), 38042 Grenoble Cedex 9/Frankreich

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