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Proteine: Fehlfaltung mit Folgen

| Autor / Redakteur: Milena Müller* / Christian Lüttmann

Die Biochemiker Dr. Karthikeyan Radhakrishnan und Prof. Dr. Thomas Dierks
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Die Biochemiker Dr. Karthikeyan Radhakrishnan und Prof. Dr. Thomas Dierks (Bild: Universität Bielefeld)

Viele Proteine sind hochspezialisierte biochemische Maschinen. Sie funktionieren nur, wenn ihr Bauplan exakt eingehalten wird. Das schließt auch die Faltung der langen Molekülketten mit ein. Ist ein Protein nicht richtig zusammengelegt, kommt es mitunter zu drastischen Fehlfunktionen und Krankheiten. Neue Einblicke in diese Prozesse und Ansätze für Therapieformen gewannen nun Forscher der Universität Bielefeld und des Universitätsklinikums Göttingen.

Bielefeld – Sie ist sehr selten und gilt bislang als unheilbar: die Stoffwechselkrankheit Multiple Sulfatasedefizienz (MSD). Verursacher der vererbbaren Krankheit ist das FGE-Protein. Dieses im Stoffwechsel wichtige Enzym liegt bei MSD fehlgefaltet vor. „Um seine Funktion zu erfüllen, muss ein Protein eine stabile Struktur mit einer bestimmten Faltung, der so genannten nativen Faltung, aufweisen“, erklärt Prof. Dr. Thomas Dierks von der Universität Bielefeld.

Proteine erlangen diese native Raumstruktur nach ihrer Synthese in der Zelle, wobei sie spezifische Interaktionen mit molekularen Faktoren und Helferproteinen eingehen. Während dieses Prozesses kann es zu verschiedenen instabilen Fehlfaltungen kommen, insbesondere wenn das betreffende Protein eine vererbte Abweichung im Bauplan aufweist. „Liegt eine Fehlfaltung vor, verliert das Protein seine Funktion und kann verheerende Krankheiten verursachen“, so Dierks.

Patienten, die an MSD erkrankt sind, zeigen häufig schon nach der Geburt Entwicklungsstörungen des Gehirns, des Skeletts und anderer Organe. Ihre Lebenserwartung hängt zwar vom Schweregrad der Erkrankung ab, beträgt aber in der Regel nur wenige Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome.

Qualitätskontrolle beim Proteine-Falten

Den Wissenschaftlern aus Bielefeld und Göttingen gelang es nun erstmals, die Art der Fehlfaltung des FGE-Proteins zu charakterisieren. Darüber hinaus konnten sie eine entscheidende Komponente des Qualitätskontrollsystems einer Zelle identifizieren: die Proteindisulfidisomerase. Sie erkennt als Hauptfaktor die Fehlfaltung eines FGE-Proteins und beschleunigt dessen Abbau. „Jede Zelle verfügt über ein so genanntes Qualitätskontrollsystem, das einerseits Proteine dabei unterstützt, ihre native Faltung zu erreichen, aber andererseits auch fehlgefaltete Proteine dem Abbau zuführt“, so Dierks‘ Kollege Dr. Karthikeyan Radhakrishnan. „Dieser Mechanismus ist für die biochemische wissenschaftliche Community von großem Interesse. Es ist davon auszugehen, dass in der Manipulation des zellulären Qualitätskontrollsystems der Schlüssel zur Therapie nicht nur von MSD, sondern auch von zahlreichen anderen Proteinfehlfaltungserkrankungen liegt.“

Neben der Universität Bielefeld und dem Universitätsklinikum Göttingen waren das Cambridge Institute for Medical Research (Großbritannien) und die Bruker Daltonik GmbH an dem Verbundforschungsprojekt beteiligt. Basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen haben die Wissenschaftler ein neues Verbundprojekt mit dem Department of Chemistry and Institute for Life Sciences der University of Southampton/Großbritannien gestartet. Ziel des Projekts ist es, eine MSD-Therapie mithilfe so genannter molekularer Chaperone zu entwickeln. Dabei kommen kleine Moleküle zum Einsatz, die die Proteinfaltung stabilisieren können. Das Projekt wird von der MSD-Action Foundation gefördert, einer von Patientenfamilien initiierten Stiftung mit Sitz in Irland.

Originalpublikation: Lars Schlotawa, Michaela Wachs, Olaf Bernhard, Franz J. Mayer, Thomas Dierks, Bernhard Schmidt, Karthikeyan Radhakrishnan: Recognition and ER quality control of misfolded Formylglycine-Generating Enzyme by Protein Disulfide Isomerase. Cell Reports, Volume 24, Issue 1, p27–37.e4, 3 July 2018; DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.016

* M. Müller, Universität Bielefeld, 33501 Bielefeld

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