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Chemotherapeutika gezielt transportieren

Sicherheitsgurt für Krebsmedikamente

| Autor/ Redakteur: Silke Oßwald* / Christian Lüttmann

Chemotherapie ist ein verbreitetes Mittel gegen Krebserkrankungen. Die verabreichten Wirkstoffe schädigen jedoch auch gesunde Zellen, besonders weil sie schon während des Transports durch die Blutbahnen freigesetzt werden. Ein Forscherteam aus Berlin und München hat nun einen Weg gefunden, die Wirkstoffe chemisch an ein Transportmolekül zu binden – besser, als dies in herkömmlichen Krebsmedikamenten gelingt.

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Mithilfe einer neu entwickelten Technologie lassen sich Cysteine (SH) von Tumor-erkennenden Antikörpern (gelb) leicht mit toxischen Wirkstoffmolekülen verbinden. Die Verknüpfung ist während der Zirkulation im Blut sehr stabil und ermöglicht einen sicheren Transport zum Tumor.
Mithilfe einer neu entwickelten Technologie lassen sich Cysteine (SH) von Tumor-erkennenden Antikörpern (gelb) leicht mit toxischen Wirkstoffmolekülen verbinden. Die Verknüpfung ist während der Zirkulation im Blut sehr stabil und ermöglicht einen sicheren Transport zum Tumor.
(Bild: Barth van Rossum, FMP)

Berlin, München – Die klassische Chemotherapie gegen Krebserkrankungen beruht auf toxischen Substanzen. Diese sind besonders wirksam bei sich schnell teilenden Zellen, schädigen aber auch gesundes Gewebe, dessen Zellen sich ebenfalls teilen. Deshalb geht die Behandlung mit Chemotherapeutika oft mit starken Nebenwirkungen einher. Eine Dosis, die ausreicht, um den Tumor vollständig aufzulösen, wäre in vielen Fällen zu toxisch, um sie einer erkrankten Person zu verabreichen.

Mit moderneren Herangehensweisen ist es heute allerdings möglich, Wirkstoffe zielgerichtet im Körper zu transportieren, zum Beispiel indem ein Wirkstoff (Drug) mit einem Antikörper verknüpft wird, der durch Veränderungen auf der Zelloberfläche Krebszellen von gesundem Gewebe unterscheiden kann. Fünf solcher Antibody-Drug-Conjugates (ADCs) sind bereits auf dem Markt.

Ladungsverlust in der Blutbahn

Diese ADCs verlieren jedoch ihre „toxische Ladung“ zu einem großen Teil schon auf dem Weg zur Krebszelle. Die Substanzen werden im Blutkreislauf freigesetzt, und es können gefährliche Nebenwirkungen auftreten. Wünschenswert wäre also eine stabile Verknüpfung zwischen Wirkstoff und Antikörper, die den Wirkstoff auf seinem Weg zu den Krebszellen wie ein Sicherheitsgurt am Transportermolekül festhält und so dessen unnötige Freisetzung verringert.

Hier setzten die Forscher um Professor Christian Hackenberger vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und Professor Heinrich Leonhardt vom Biozentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) an: Sie haben Methoden für den zielgerichteten Wirkstofftransport entwickelt und deren mögliche Anwendungen untersucht. Ihr Verfahren soll Proteine und Antikörper in stabile, hoch funktionale Wirkstofftransporter umwandeln, mit denen Tumorzellen aufgefunden und abgetötet werden können.

Stabilisierte Wirkstoffbindung am Transportermolekül

„Wir haben eine neuartige Technologie entwickelt, die es ermöglicht, natürliche Proteine und Antikörper mit komplexen Molekülen wie Fluoreszenzfarbstoffen oder medizinischen Wirkstoffen zu verknüpfen, und das einfacher und stabiler als je zuvor“, berichtet Marc-André Kasper aus der Hackenbergers Gruppe. Dabei stießen die Forscher auf die besonderen Eigenschaften ungesättigter Phosphor-(V)-Verbindungen und machten sich diese zunutze. Diese Phosphonamidate verbinden eine gewünschte Modifikation – zum Beispiel einen krebsbekämpfenden Wirkstoff – ausschließlich mit der Aminosäure Cystein in einem Protein bzw. Antikörper.

Da es sich bei Cystein um eine sehr seltene natürliche Aminosäure handelt, kann die Anzahl an Modifikationen pro Protein sehr gut kontrolliert werden, was für die Herstellung von Wirkstoffkonjugaten unerlässlich ist. Außerdem lassen sich Phosphonamidate leicht auch in komplexe chemische Verbindungen einbauen. „Die größte Errungenschaft der neuen Methode ist allerdings, dass die so entstandene Bindung auch während der Zirkulation im Blut stabil ist“, sagt Kasper. Die heute verfügbaren ADCs können dies nicht leisten.

Geringere Dosen, geringere Nebenwirkungen

Um die Anwendung für den zielgerichteten Wirkstofftransport zu testen, verglichen die Forscher ihre Technologie direkt mit dem zugelassenen ADC Adcetris®. Das Präparat wurde so exakt wie möglich mit gleichem Antikörper und Wirkstoff nachgebaut mit dem einzigen Unterschied, dass die neuartige Phosphonamidat-Verknüpfung zum Einsatz kam. Bei der Anwendung in Blutserum konnten die Forscher beobachten, dass mit dem modifizierten Präparat über Tage hinweg deutlich weniger Wirkstoff verloren geht.

Sie setzten die neue Technologie darüber hinaus im Versuch mit Mäusen zur Bekämpfung eines Hodgkin-Lymphoms ein. Das Präparat erwies sich dabei im Vergleich zum herkömmlichen Medikament als wirksamer. „Aus unseren Ergebnissen schließen wir, dass Phosphonamidat-verknüpfte Wirkstofftransporter in geringeren Dosen verabreicht und Nebenwirkungen weiter verringert werden können. Die Technologie hat somit großes Potenzial, gängige Methoden zu ersetzen, um zukünftig wirksamere und sichere ADCs zu entwickeln“, sagt FMP-Gruppenleiter Hackenberger.

Präklinische Studien laufen

Im nächsten Schritt möchten sich die Forschergruppen weiter mit der Entwicklung von ADCs auf der Basis von Phosphonamidaten befassen. Derzeit laufen bereits präklinische Studien, die für eine Anwendung bei erkrankten Menschen unerlässlich sind. Das vielversprechende Start-up Tubulis, das im letzten Jahr mit dem Leibniz-Gründerpreis ausgezeichnet wurde, fungiert dabei als Plattform für die Weiterentwicklung bis zur Marktreife.

Originalpublikationen:

Marc-André Kasper, Maria Glanz, Andreas Stengl, Martin Penkert, Simon Klenk, Tom Sauer, Dominik Schumacher, Jonas Helma, Eberhard Krause, M. Cristina Cardoso, Heinrich Leonhardt, Christian P. R. Hackenberger: Cysteine‐Selective Phosphonamidate Electrophiles for Modular Protein Bioconjugations, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI:10.1002/anie.201814715

Marc-André Kasper, Andreas Stengl, Philipp Ochtrop, Marcus Gerlach, Tina Stoschek, Dominik Schumacher, Jonas Helma, Martin Penkert, Eberhard Krause, Heinrich Leonhardt, Christian P. R. Hackenberger: Ethynylphosphonamidates for the rapid and cysteine selective generation of efficacious Antibody-Drug-Conjugates, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI:10.1002/anie.201904193

* S. Oßwald: Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin (FMP), 13125 Berlin

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