Darmgesundheit Spione im eigenen Darm – Bakterien als Diagnostik-Helfer

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ETH Zürich

Wenn es unserem Darm schlecht geht, geht es meist auch unserem Körper schlecht. Darmbakterien als Gesundheitsanzeige zu nutzen, scheint daher eine naheliegende Idee. Um das zu ermöglichen, entwickeln Forscher der ETH Zürich spezielle Sensorbakterien, die über den Zustand im Darm „Tagebuch“ führen und so wertvolle Infos zur Darmgesundheit liefern könnten.

In unserem Darm helfen uns unzählige Bakterien, die Nahrung zu verdauen. Doch was machen die Mikroorganismen im Innern unseres Körpers genau? Welche Enzyme stellen sie wann her? Und wie verstoffwechseln die Bakterien gesundheitsfördernde Nahrungsmittel, die uns helfen, Krankheiten zu vermeiden?

Um Antworten auf solche Fragen zu erhalten, haben Forscher des Departements für Biosysteme der ETH Zürich in Basel Bakterien so verändert, dass sie als Datenlogger funktionieren und Informationen zur Genaktivität aufzeichnen. Gemeinsam mit Wissenschaftlern dem Inselspital und der Universität Bern haben sie diese Bakterien nun in Mäusen getestet. Dies ist ein wichtiger Schritt, um die „Sensorbakterien“ künftig in der Medizin anzuwenden, etwa um Mangelernährungen zu diagnostizieren oder um zu verstehen, welche Diät für einen Patienten die richtige ist.

Tagebucheintrag eines Bakteriums

Die Datenlogger-Funktion haben Forscher der ETH Zürich unter der Leitung von Randall Platt, Professor für Biologisches Engineering in den vergangenen Jahren entwickelt. Sie nutzten dazu den Crispr/Cas-Mechanismus, eine Art bakterielles Immunsystem, das in vielen Bakterienarten vorkommt: Werden die Bakterien von Viren befallen, können sie Schnipsel des viralen Erbguts in einem Bereich ihres eigenen Erbguts einbauen, der als Crispr-Array bezeichnet wird. Auf diese Weise erinnern sich die Bakterien an Viren, mit denen sie Kontakt hatten, und sie können diese bei einem künftigen erneuten Befall schneller bekämpfen.

Um diesen Mechanismus als Datenlogger nutzen zu können, richten die Forscher ihren Blick nicht auf Erbgutschnipsel von viralen Eindringlingen, sondern auf etwas Anderes: Der Mechanismus lässt sich so nutzen, dass die Bakterien Schnipsel ihrer eigenen Boten-RNA in den Crispr-Array einbauen. Dies ist vergleichbar mit einem Tagebucheintrag, dann das Auslesen der Boten-RNA-Schnipsel gibt Auskunft darüber, was die Bakterien zu der Zeit gemacht haben. Genauer gesagt lässt sich bestimmen, welche Gene gerade für die Herstellung von Proteinen verwendet werden.

Chronische Darmentzündung

Einblick ins Darmmikrobiom erklärt eine entzündungshemmende Wirkung

Damit das gut funktioniert, brachten die Forscher den Crispr-Array der Bakterienart Fusicatenibacter saccharivorans in einen Stamm des Darmbakteriums Escherichia coli ein, der als sicher gilt und als so genanntes Probiotikum zugelassen ist. Teil des Transfers war die Bauanleitung eines Enzyms namens Reverse Transkriptase, welches RNA in DNA umschreiben kann. Dieses Enzym schreibt auch die Information der Boten-RNA in die DNA-Form um, welche zum Einbau in den Crispr-Array nötig ist.

Die potenzielle Alternative zur Darmspiegelung

Wissenschaftler des Inselspitals und der Universität Bern um Andrew Macpherson verabreichten Mäusen im Labor derart veränderte Darmbakterien. Das Team sammelte Kotproben dieser Tiere, isolierte daraus die bakterielle DNA und analysierte diese mittels Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung. Aus einem riesigen Datenwust rekonstruierten die Forscher mittels Bioinformatik die genetische Information der Boten-RNA-Schnipsel. So bestimmten sie nicht-invasiv, wie oft welches Boten-RNA-Molekül von den Darmbakterien während ihres Aufenthalts im Körper hergestellt wurde, und somit, welche Gene aktiv sind.

Damit hat die Methode Vorteile gegenüber einer Darmspiegelung, die für Patienten unangenehm sein kann und bei der immer auch die Darmfunktion gestört wird, weil der Darm für die Untersuchung leer sein muss.

Darm-Kultur statt Blutbild?

Welche große Bedeutung den Darmbakterien zukommt, zeigt auch eine aktuelle Veröffentlichung der Schweizer Forschergruppe (s. Originalpublikation unten). „Bakterien sind sehr gut darin, Umweltbedingungen zu erfassen und ihren Stoffwechsel an geänderte Bedingungen wie etwa die Nahrung anzupassen“, sagt Chefarzt Macpherson. In Experimenten mit Mäusen, die unterschiedliches Futter erhielten, zeigten die Forscher, wie die Bakterien ihren Stoffwechsel dem jeweiligen Nährstoffangebot anpassen.

Die Forscher möchten die Methode weiterentwickeln, um damit auch in Patienten zu untersuchen, wie die Ernährung das Darm-Ökosystem beeinflusst und wie sich dies auf die Gesundheit auswirkt. Die Methode soll künftig verwendet werden, um den Ernährungszustand von Kindern oder Erwachsenen zu ermitteln. Basierend darauf könnten Mangelernährungen diagnostiziert werden, oder Ärzte könnten entscheiden, ob ein Patient Nahrungsergänzungsmittel benötigt.

Außerdem haben die Forscher anhand der Bakterien Entzündungsreaktionen im Darm erkannt. Sie verabreichten Mäusen mit einer Darmentzündung sowie gesunden Mäusen die Sensorbakterien. Auf diese Weise ermittelten die Wissenschaftler das spezifische Boten-RNA-Profil von Darmbakterien, die in den Entzündungsmodus wechseln.

Not-Ausschalter für Sensorbakterien

Bevor die Sensorbakterien außerhalb eines Labors – auch in Patienten – verwendet werden dürfen, müssen die Forscher noch Sicherheitsfragen und rechtliche Fragen klären. Denn die Bakterien sind gentechnisch verändert. „Grundsätzlich gibt es Möglichkeiten, lebende gentechnisch veränderte Mikroorganismen als Diagnostika oder Therapeutika in der Medizin anzuwenden, wenn dabei einige Bedingungen erfüllt sind“, erklärt Studienleiter Platt.

So ist es möglich, die Sensorbakterien so zu verändern, dass sie bestimmte Nährstoffe benötigen und dadurch nur innerhalb des Darms eines Patienten überleben. Außerhalb des Darms sterben solche Bakterien ab. Der Einbau entsprechender Sicherheitsmechanismen ist der nächste Schritt hin zu einer Anwendung in der Medizin.

Auch für Bakterienbestimmung und Umweltmonitoring relevant

Teil der aktuellen Studie im Fachmagazin Science ist auch eine Weiterentwicklung, dank der die Wissenschaftler zwei Bakterienstämme anhand von individuellen genetischen „Strichcodes“ unterscheiden können. Damit lässt sich in Zukunft in Labortieren die Funktion von Genmutationen in Bakterien untersuchen. Forscher können damit das Boten-RNA-Profil von verschiedenen Bakterien vergleichen, z. B. von mutierten Bakterien und solchen ohne Mutation. Dank des molekularen Datenloggers ist es erstmals möglich, dieses Profil zu bestimmen, während die Bakterien den Darm durchlaufen – und nicht erst, wenn sie im Kot vorliegen. Somit erhalten die Forscher Informationen aus dem Zeitfenster, als die Bakterien noch im Darm lebten.

Denkbar wäre auch, das System weiterzuentwickeln, um RNA-Profile von Bakterien im Dünn- und Dickdarm zu unterscheiden. Außerdem könnte man die Datenlogger-Funktion auch in andere Bakterienarten einbauen. Damit würden Anwendungen im Umweltmonitoring möglich. Durch die Analyse von Bodenbakterien aus einem Acker könnte man z. B. nachweisen, ob Herbizide verwendet wurden.

Originalpublikation: Florian Schmidt, Jakob Zimmermann, Tanmay Tanna, Rick Farouni, Tyrrell Conway, Andrew J. Macpherson and Randall J. Platt: Noninvasive assessment of gut function using transcriptional recording sentinel cells, Science, 13 May 2022, Vol 376, Issue 6594; DOI: 10.1126/science.abm6038

* F. Bergamin, ETH Zürich, 8092 Zürich/Schweiz

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