Statistische Verfahren helfen – Welche Dosis ist die richtige?

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Ruhr-Universität Bochum

Dosierung des Wirkstoffes kann entscheidend sein

Anhand eines vereinfachten Beispiels erklärt Holger Dette, warum es nicht egal ist, wie viele Probanden man mit den jeweiligen Dosisstufen untersucht: Nehmen wir vereinfacht an, die Wirkung unseres Medikaments hinge linear von der Dosis ab, das heißt, wir können die Abhängigkeit durch eine Gerade beschreiben. Wir erheben eine Reihe von Messwerten, durch die wir eine Ausgleichsgerade legen, um das zugrunde liegende Modell zu bestimmen. Wenn wir alle Messwerte bei nur einem x-Wert, also einer Dosisstufe, erheben, kann unsere Ausgleichsgerade jede beliebige Steigung annehmen, und wir können keine Aussage zur minimalen wirksamen Dosis machen. Messen wir bei zwei x-Werten, sieht die Lage besser aus. Wenn wir die Dosisstufen allerdings zu dicht beieinander wählen, sind immer noch Ausgleichsgeraden mit vielen verschiedenen Steigungen denkbar. Besser wird es, wenn wir die Dosierungen möglichst unterschiedlich wählen.

Dosis und Wirkung von Arzneistoffen hängen aber nicht linear voneinander ab; komplexere Modelle beschreiben die Beziehung. Das RUB-Team hat eine Möglichkeit gefunden zu berechnen, wie viele Patienten am besten mit welcher Dosis behandelt werden sollten, ohne die zugrunde liegende Funktion genau zu kennen. Gewisse Kenntnisse über die möglichen Modelle reichen für die Methode aus: Zum einen hat die jahrelange Pharmaforschung ergeben, dass es nur wenige prinzipiell unterschiedliche Modelle gibt, um die Dosis-Wirkungsbeziehung zu beschreiben; zum anderen liefert Phase 1 der klinischen Studien bereits erste Informationen über die wirkstoffspezifischen Parameter.

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„Für unsere Methode müssen wir im Prinzip ein Extremwertproblem lösen“, sagt Holger Dette. „Im Grunde machen wir das Gleiche wie bei einer Kurvendiskussion in der Schule – nur mit anderen Funktionen. Die Funktionen haben dabei eine weitere wichtige Eigenschaft: Sie sind konkav.“ (Abb. 3) Um die Maximalstellen einer konkaven Funktion zu finden, bildet man ihre erste Ableitung und setzt diese gleich null. Die RUB-Mathematikerinnen und Mathematiker hantieren allerdings mit abstrakteren Funktionen als die Schulmathematik, aber das Prinzip ist ähnlich. Sie lösen ein unendlich dimensionales Extremwertproblem. Eine spezielle Versuchsanordnung beschreiben sie mithilfe einer Matrix: ξ=((d1,d2,…,dn)¦(P1,P2,…,Pn))

Die Variable n gibt an, wie viele verschiedene Dosierungen getestet werden sollen. d1,d2,…,dn bezeichnen die zu berechnenden Dosierungen und P1,P2,…,Pn die zu bestimmenden relativen Anteile der Patienten, die die jeweilige Dosierung erhalten sollen. Um die Genauigkeit der Schätzung für die minimale effektive Dosis in Abhängigkeit des Versuchsplans zu ermitteln, bestimmt das Team mithilfe von Methoden aus der mathematischen Statistik eine Funktion f(ξ), die die Genauigkeit der Schätzung in Abhängigkeit der Versuchsanordnung beschreibt. Setzt man Zahlenwerte für die Variablen ein – zum Beispiel 0 Milligramm Wirkstoff für ein Achtel der Patienten, 80 Milligramm Wirkstoff für ein Viertel und so weiter – erhält man einen Wert, der angibt, wie genau man mit dieser Versuchsanordnung die optimale Dosis schätzen könnte. Durch die Maximierung dieser Funktion bestimmen Dette und Schorning dann den bestmöglichen Versuchsplan. Die mathematische Herausforderung besteht darin, dass man keine obere Schranke für die Anzahl der verschiedenen Dosierungen angeben kann. Dadurch wird das Extremwertproblem unendlich dimensional.

Mit der neuen Bochumer Methode könnte man in Phase 2 der klinischen Studien potenziell eine genauere Schätzung der minimalen wirksamen Dosis erzielen als mit dem bislang eingesetzten Verfahren. Das klingt einfach, aber noch ist diese Mathematik nicht in der Praxis angekommen – dabei arbeitet Holger Dette bereits seit 2008 an dem neuen Verfahren.

Methode gilt für eine große Klasse von Berechnungsmodellen

Für das Zögern gibt es zwei Gründe. „Das sind zum einen logistische Restriktionen“, erklärt er. „Bei dem bislang eingesetzten Verfahren nehmen die Testpersonen vielleicht zwei, drei oder sieben Tabletten. Mit unserem Verfahren rechnen wir aus, sie sollen 3,78 Tabletten nehmen.“ Die Methode haben Dette und Schorning mittlerweile erweitert, so dass sie logistische Restriktionen berücksichtigen können. „Es dauert trotzdem, bis sich so etwas durchsetzt“, weiß der RUB-Forscher. „Denn es ist nicht leicht, die Kliniker davon zu überzeugen, das Altbewährte aufzugeben. Wir sagen zum Beispiel: Um die minimale wirksame Dosis zu finden, sollen sie nur drei verschiedene Dosisstufen testen, falls die Dosis-Wirkungsbeziehung mithilfe des EMAX-Modells beschrieben wird. Und sie sagen: Ja, aber vielleicht verwenden wir ja gar nicht das richtige Modell.“ Dette und Schorning haben ihr Verfahren daher weiterentwickelt und es so angelegt, dass es für eine große Klasse von möglichen Modellen funktioniert und nicht versagt, wenn man die falsche Dosis-Wirkungskurve zugrunde legt. Trotzdem muss die Skepsis erst einmal überwunden werden. „Denn wenn etwas schief geht, verursacht das natürlich riesige Kosten“, so Dette. Schließlich entscheidet am Ende nicht der Kliniker, ob das Medikament auf den Markt kommt oder nicht, sondern eine Behörde – in den USA die „Federal Drug Administration“, kurz FDA. Dette: „Wenn wir Glück haben, nimmt die FDA die Methode eines Tages in ihre Regeln auf.“ Dann könnten Ärzte sie einsetzen, ohne Sorge zu haben, dass die Behörde ihre klinischen Tests nicht akzeptiert.

* Dr. J. Weiler, Dezernat Hochschulkommunikation Ruhr-Universität Bochum, 44780 Bochum

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