Klinische Studien Statistische Verfahren helfen – Welche Dosis ist die richtige?

Nur wenige potenzielle Arzneistoffe bestehen die klinischen Tests und werden zugelassen. Mit besseren statistischen Verfahren für die Dosisfindung könnte sich die Zahl der erfolgreichen Substanzen erhöhen. Mathematiker der Ruhr-Universität Bochum haben nun ein Methode entwickelt, die es ermöglicht, die richtige Dosierung besser zu bestimmen.

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Ruhr-Universität Bochum

Bochum – Potenzielle neue Arzneimittel durchlaufen strenge Tests, bevor sie zugelassen werden. Die meisten fallen dabei durch, nur 0,01 bis 0,02 Prozent schaffen es bis zur Marktreife. Einige Kandidaten werden jedoch zu Unrecht verworfen, vermutet Mathematiker Prof. Dr. Holger Dette, weil die Pharmakonzerne die finalen Tests an Menschen nicht mit der optimalen Dosis durchführen.

Gemeinsam mit Doktorandin Kirsten Schorning und der Biostatistikabteilung von „Novartis“ hat er ein neues mathematisches Verfahren entwickelt, mit dem sich Dosisfindungsstudien effizienter planen lassen.

Die drei Phasen der klinischen Prüfung

Arzneistoffe durchlaufen vor ihrer Zulassung drei klinische Testphasen:

• In Phase 1 wird die Substanz zum ersten Mal an Menschen erprobt. Ziel ist es herauszufinden, wie verträglich sie ist, wie sie sich im Körper verteilt und wie dieser sie weiterverarbeitet und ausscheidet.

• In Phase 2 geht es darum, anhand von Versuchen mit ein paar Hundert Patientinnen und Patienten die Wirkung zu erforschen und die optimale Dosierung zu bestimmen.

• In der dritten Phase wird das potenzielle Medikament schließlich mit der in Phase 2 bestimmten optimalen Dosis mit mehreren Tausend Patienten über längere Zeit getestet.

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Was aber, wenn in Phase 3 nicht wirklich die optimale Dosis zum Einsatz kommt, sondern das Medikament zu stark oder zu schwach dosiert ist? Im ersten Fall besteht die neue Substanz die Tests vermutlich nicht, weil sie zu starke Nebenwirkungen auslöst. Bei zu schwacher Dosierung hingegen bleibt die erhoffte Wirkung unter Umständen vollständig aus. Ziel von Phase 2 ist es stets, die minimale wirksame Dosis zu finden, also die Wirkstoffmenge, die den notwendigen Effekt erzielt, zum Beispiel den Blutdruck um einen bestimmten Betrag senkt, ohne dabei zu starke Nebenwirkungen zu verursachen. Aber wie findet man die optimale Dosis? Bislang werden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer in Phase 2 in mehrere gleich große Gruppen eingeteilt. Der mögliche Dosisbereich, etwa 0 bis 150 Milligramm, wird ebenfalls gleichmäßig (oder gleichmäßig auf einer logarithmierten Skala) aufgeteilt, sodass jede Gruppe eine bestimmte Dosis verabreicht bekommt. Die erste Gruppe erhält zum Beispiel 0 Milligramm Wirkstoff, also ein Placebo, die zweite Gruppe 30 Milligramm, die dritte 60 Milligramm, die vierte 90 Milligramm und so weiter.

Dosis-Wirkungsbeziehungen von Arzneistoffen mathematisch beschreiben

Aus Sicht des Statistikers Holger Dette ist dieses Vorgehen suboptimal. Mit mehr Mathematik bei der Studienplanung könnte man die optimale Dosis wesentlich genauer bestimmen. Aber wie? Dazu muss man sich zunächst vergegenwärtigen, wie Dosis und Wirkung im mathematischen Modell zusammenhängen. Die pharmakokinetische Forschung hat gezeigt, dass es im Prinzip nur wenige verschiedene Funktionen gibt, mit denen sich alle Dosis-Wirkungsbeziehungen von Arzneistoffen beschreiben lassen. Die verschiedenen Funktionstypen lassen sich aus chemischen Reaktionsgleichungen mithilfe der Theorie der Differentialgleichungen bestimmen, einem klassischen Teilgebiet der Mathematik.

Ein Beispiel für ein solches Modell ist das EMAX-Modell: f(x)=a+bx/(c+x)

Die Funktion f(x) ordnet dabei jedem Dosiswert x eine bestimmte Wirkung zu; a, b und c sind wirkstoffspezifische Parameter. Würde man die Dosis-Wirkungsfunktion und die Parameter a, b und c für das neue Medikament kennen, könnte man die minimale wirksame Dosis leicht anhand des Grafen ablesen oder anhand der Formel ausrechnen. Das Problem: Bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels kennt man weder das Modell noch die Parameter, die die Dosis-Wirkungsbeziehung beschreiben. Also müssen die Pharmafirmen durch die Tests in Phase 2 gute Modelle für die Beschreibung der Dosis-Wirkungsbeziehung entwickeln, um sich möglichst nah an die optimale Dosis heranzutasten. Alle Probandinnen und Probanden gleichmäßig auf sechs Dosisstufen aufzuteilen, ist aber nicht der beste Weg dafür, sagt das Bochumer Team vom Lehrstuhl für Stochastik.

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