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Exklusivinterview Mikroreaktoren Synthesen in Mikroreaktoren: Eine Sache des Maßstabs

Von Dr. Ilka Ottleben

Chemische Reaktionen im Mikromaßstab ablaufen zu lassen, kann viele Vorteile haben. Welche das sind, für welche Fragestellungen sie sich gezielt nutzen lassen und worauf es bei der Arbeit in Mikroreaktoren ankommt, erläutert uns Dr. Franziska Obst von der TU Dresden im Interview.

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Dr. Obst mit einem der mikrofluidischen Chips.
Dr. Obst mit einem der mikrofluidischen Chips.
(Bild: Jianan Yi/TU Dresden)

LP: Nur allzu oft ist weniger mehr – mitunter auch in der Chemie. Frau Dr. Obst, Sie beschäftigen sich mit Mikroreaktoren. Welche Vorteile bieten sie gegenüber normalen Synthesereaktoren?

Dr. Franziska Obst: In Mikroreaktoren können chemische Synthesen in sehr kleinem Maßstab und mit entsprechend niedrigem Reagenzienverbrauch und geringer Abfallmenge durchgeführt werden. Aufgrund des hohen Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis lässt sich die Temperatur im Reaktor durch Heiz- bzw. Kühlelemente sehr gut kontrollieren, womit die Ausbeute erhöht und Nebenreaktionen vermieden werden können. Auch bei Reaktionen, die durch Licht katalysiert werden, ist das hohe Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis ein Vorteil, da eine gleichmäßige Bestrahlung des Reaktionsmediums erzielt wird. Mikroreaktoren sind überwiegend als Durchflussreaktoren ausgelegt, sodass ein kontinuierlicher Produktfluss erzeugt werden kann. Dies spart gegenüber Batch-Verfahren Arbeitsschritte. Selbstverständlich hängt es aber vom angestrebten Durchsatz einer Reaktion und den konkreten Reaktionsparametern ab, ob Mikroreaktoren oder größerskalige Synthesereaktoren geeignet sind.

LP: Sie haben bereits Synthesen mithilfe der Mikroreaktoren durchgeführt. Welche waren das, und welche Vorteile hat dabei das von Ihnen entwickelte System gezeigt?

Dr. Obst: Ich habe mikrofluidische Reaktoren für die Durchführung enzymkatalysierter Reaktionen entwickelt. Diese Reaktoren besitzen eine oder mehrere Reaktionskammern mit Volumina von wenigen µL, in denen Enzyme in einer Polymermatrix immobilisiert sind. Spült man eine Substratlösung durch die Kammern, wird diese kontinuierlich zum Produkt umgesetzt. Ich habe dies zunächst anhand einer Modellreaktion untersucht, bei der der Zucker Glukose in zwei Schritten zu einem UV-Vis-aktiven Farbstoff umgesetzt wird. Diese Reaktion wird auch bei der Blutzuckermessung genutzt. Gegenüber Systemen mit nicht-immobilisierten Enzymen zeigte sich in dieser Arbeit die erhöhte Prozessstabilität der Enzyme und damit längere Nutzbarkeit. Anschließend habe ich eine enzymatische Dreischritt-Synthese des pharmazeutisch relevanten Moleküls Sialinsäure im Mikroreaktor etabliert. Diese Reaktion kann in einem Eintopfverfahren nur schlecht durchgeführt werden, da sich die einzelnen Reaktionsschritte gegenseitig behindern. Hier erwies es sich als großer Vorteil, dass ich die drei benötigten Enzyme räumlich getrennt immobilisieren konnte, somit Kreuz-Inhibierungen verhinderte und die Ausbeute steigerte.

LP: Welche Fragestellungen und Parameter können in den Reaktionskammern der Mikroreaktoren untersucht werden?

Dr. Obst: Wie auch in anderen Reaktoren kann der Einfluss zahlreicher Parameter auf die Reaktion – beispielsweise deren Umsatz, Ausbeute und Kinetik – untersucht werden. Dazu gehören u. a. die Temperatur, der pH-Wert und die Substratkonzentration. Kommen immobilisierte Katalysatoren zum Einsatz, hat die Art der Immobilisierung einen entscheidenden Einfluss auf die im Reaktor erreichbare katalytische Aktivität. Im Fall der von mir genutzten Hydrogelmatrix soll die Matrix einerseits die Enzyme fest einschließen, um ein Ausspülen zu verhindern, andererseits soll sie ausreichend durchlässig sein, um effektive Substratdiffusion zu ermöglichen. Im Zusammenhang mit der Substratdiffusion spielt auch das Oberflächen-Volumen-Verhältnis der strukturierten Matrix eine wesentliche Rolle.

In Durchflussreaktoren kommt die Flussrate der Substratlösung als wichtiger Parameter hinzu, die u. a. die Verweilzeit im Reaktor und damit den erreichbaren Umsatz bestimmt.

Darüber hinaus lässt sich mit Durchflussreaktoren der Einfluss der räumlichen Trennung von Enzymen einer Reaktionskaskade in verschiedenen Reaktionskammern untersuchen. Dies habe ich am bereits genannten Beispiel der Sialinsäure durchgeführt. Je nach Zielstellung können durch eine Variation der Reaktiosparameter beispielsweise Umsatz, Produktkonzentration oder Produktivität (Produktmenge pro Zeit) im Mikroreaktor optimiert werden.

LP: Wo können Sie sich zukünftige Anwendungsbereiche vorstellen?

Dr. Obst: Mikroreaktoren sind aufgrund ihrer oben genannten Charakteristika für zahlreiche chemische Synthesen geeignet und etabliert. Ein wesentliches Kennzeichen des von mir angewandten Systems ist die Immobilisierung der Enzyme im Hydrogel, womit eine erhöhte Langzeitstabilität und geringere Sensitivität gegen Enzym-Inhibierung erreicht wird. Außerdem wird es bei Mehrschritt-Synthesen möglich, die Katalysatoren räumlich getrennt zu immobilisieren und damit die Reaktionsparameter für jeden einzelnen Schritt zu optimieren. Dementsprechend sehe ich Anwendungsmöglichkeiten des Systems in der detaillierten Untersuchung weiterer katalysierter Reaktionen. Insbesondere bei wenig stabilen Katalysatoren kann die Immobilisierung entscheidend für eine lange Nutzbarkeit sein. Natürlich halte ich es auch für sehr interessant, die von mir untersuchte Sialinsäuresynthese in größerem Maßstab durchzuführen. Hier könnte ein numbering-up mehrerer Mikroreaktoren, die parallel oder seriell betrieben werden, zielführend sein.

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LP: Sie arbeiten nach Abschluss Ihrer Promotion weiterhin mit mikroflu­idischen Systemen. Was ist Ihr gegenwärtiges Projekt und dessen Zielstellung?

Dr. Obst: Gegenwärtig arbeite ich an der TU Dresden in einem interdisziplinären Team aus Ingenieuren, Medizinern, Biologen und Chemikern an der Entwicklung mikrofluidischer Lösungen für die klinische Diagnostik. Im Unterschied zu aktuell eingesetzten mikrofluidischen Systemen – den Labs-on-a-chip – soll unser System durch integrierte Prozessoren in der Lage sein, die Fluidkontrolle und -analyse vollständig autonom durchzuführen. Damit lassen sich verschiedenste Ablaufprotokolle klinischer Analysen vorprogrammieren, was einerseits den Durchsatz wesentlich erhöht, andererseits die Durchführung sehr komplexer Protokolle erst ermöglicht. Unser großes Ziel ist es, ein mikrofluidisches System für die Probenvorbereitung in der Leukämie­diagnostik zu realisieren, um diese schneller, präziser und damit aussagekräftiger zu machen. Gegenwärtig nutzen wir unsere Methoden, um einen PCR-Schnelltest, beispielsweise auf Corona-Viren, zu entwickeln. Wir planen die kommerzielle Verwertung, beispielsweise in Form einer Ausgründung. An der Forschung sind das Institut für Halbleiter- und Mikrosystemtechnik, das Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin und das Institut für Mikrobiologie und Virologie der TU Dresden inkl. Medizinischer Fakultät beteiligt. Finanziell gefördert wird unsere Forschung durch das BMBF (VIP+) sowie die Europäische Union und den Freistaat Sachsen (ESF).

Frau Dr. Obst, vielen Dank für das Gespräch.

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