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Wie Wassermoleküle Komplexbindungen beeinflussen Wasser als Platzhalter in Proteinen

| Redakteur: Christian Lüttmann

Wasser macht mehr als die Hälfte unseres Körpergewichts aus. Besonders unsere Zellen sind voll davon. So ist es kaum verwunderlich, dass Wassermoleküle dort entscheidend die biologischen Prozesse beeinflussen. Forscher der Universität Marburg haben nun untersucht, wie Wassermoleküle sich in den Bindungstaschen von Proteinen anlagern und den Platz anschließend für die eigentlichen Bindungspartner räumen.

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Solange kein Bindungspartner verfügbar ist, belegen Wassermoleküle die Bindungstasche des Proteins (Ausschnitt).
Solange kein Bindungspartner verfügbar ist, belegen Wassermoleküle die Bindungstasche des Proteins (Ausschnitt).
(Bild: AG Klebe, Universität Marburg)

Marburg – Proteine und andere Biomoleküle sind in der Zelle von Wassermolekülen umgeben. „Solange wir nicht wissen, wo sich Wassermoleküle befinden und wie sich ihre Lage verändert, bleiben unsere Erkenntnisse über die Wechselwirkung zwischen Proteinen und ihren Bindungspartner lückenhaft“, sagt Prof. Dr. Gerhard Klebe von der Universität Marburg. „Nahezu jeder biologische Prozess verläuft über die wechselseitige Erkennung, Bindung und oft auch chemische Umsetzung von Biomolekülen“, führt der Pharmazeut aus. „Substrate, Hormone und andere Signalstoffe, aber auch Arzneimittel binden an Proteine, um dadurch ihre spezifische Wirkung zu erzielen.“ Bei der Wechselwirkung bilden sich insbesondere Wasserstoffbrücken zwischen den Bindungspartnern aus.

Wasserstoff sichtbar machen – mit Neutronendiffraktion

Wasser beeinflusst massiv die Wechselwirkung, die Proteine mit ihren Reaktionspartnern eingehen. Dieser Umstand ist auch für Arzneimittel von Belang. Ein Beispiel bietet das Enzym Thrombin, das an der Blutgerinnung beteiligt ist: Das Bindungsverhalten von Thrombin ändert sich dramatisch, wenn einzelne Wassermoleküle aus seiner Bindungstasche entfernt werden. Diese Entdeckung hat zu verbesserten Gerinnungshemmern geführt.

„Trotz dieser Bedeutung von Wassermolekülen für die Bindung sind experimentelle und insbesondere strukturelle Daten leider selten, die das Verhalten von Wassermolekülen während der Komplexbildung zwischen Protein und Bindungspartner erklären“, beklagt Klebe. Diese Lücke schließt sein Team nun durch Strukturanalysen, für die es sich der Neutronendiffraktions-Methode bediente.

Diese beruht auf der Bestrahlung der Proteinkristalle mit Neutronen, deren Streuung die Proteinstruktur widerspiegelt. Klebe zufolge seien bislang zwar an die 150.000 Proteinstrukturen aufgeklärt worden, meist mit Röntgenstrahlung, aber durch deren geringe Streukraft sei der Wasserstoff in den Strukturen in aller Regel nicht erkennbar. Hier kann die Neutronenkristallographie helfen, da sie Wasserstoffe sehr gut sichtbar macht. „Die Zahl an Neutronenstrukturen fällt jedoch sehr, sehr gering aus. Sie liegt bei unter 0,1 Prozent“, stellt Klebe klar.

Wasser raus, Bindungspartner rein

Das Forscherteam untersuchte das Verdauungsenzym Trypsin, das zu einer Proteinfamilie gehört, deren Mitglieder für zahlreiche Krankheiten verantwortlich gemacht werden. „Unsere Studie liefert die am besten aufgelösten Neutronenstrukturen, die bisher an Proteinen dieser Größe durchgeführt wurden“, betont Klebe. Die Neutronendiffraktions-Daten kombinierten die Forscher mit hochauflösenden Röntgenaufnahmen sowie mit biochemischen und biophysikalischen Messungen.

Die Daten beschreiben sehr präzise, wo sich Wasserstoffatome vor und nach der Anlagerung eines Bindungspartners befinden und wie sich das Muster ändert. Vor der Bindung wird die Bindungstasche mit Wassermolekülen besetzt, die eher schlecht durch Wasserstoffbrücken vernetzt sind, sodass sie sich teilweise durch eine hohe Mobilität auszeichnen. „Dies ist wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor, der die Verdrängung des Wassers und dadurch die Anlagerung von Bindungspartnern fördert“, schreiben die Autoren. „Der Unterschied zwischen vorher und nachher gibt einen Eindruck davon, welche Wasserstoffbrücken gebrochen werden müssen, um die Komplexbildung zu ermöglichen.“

„Solch eine detaillierte Beschreibung ist von entscheidender Bedeutung, um zu verstehen, wie die Bindung vonstattengeht“, hebt Klebe hervor. „Wir sind überzeugt, dass die gewonnenen Erkenntnisse für ein breites Spektrum vergleichbarer Komplexe gelten.“

Originalpublikation: Johannes Schiebel et al.: Intriguing role of water in protein-ligand binding studied by neutron crystallography on trypsin complexes. Nature Communicationsvolume 9, Article number: 3559 (2018); DOI: 10.1038/s41467-018-05769-2

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