Worldwide China

Kernspinresonanzspektroskopie macht es möglich

Wichtiges Parkinson-Protein auf molekularer Ebene untersucht

| Redakteur: Marc Platthaus

Das Protein alpha-Synuclein spielt u.a. eine zentrale Rolle bei der Nervenkrankheit Parkinsion, die bei Patienten ein unkontrolliertes Zittern auslösen kann.
Das Protein alpha-Synuclein spielt u.a. eine zentrale Rolle bei der Nervenkrankheit Parkinsion, die bei Patienten ein unkontrolliertes Zittern auslösen kann. (Bild: ©Orawan - stock.adobe.com)

Bei tiefen Temperaturen laufen molekulare Prozesse in der Regel langsamer ab. Diese Tatsache machen sich Wissenschaftler am Forschungszentrum Jülich bei der Proteinuntersuchung zu Nutze. Wechselt das Protein α-Synuclein bei Raumtemperatur mehr als 1000-mal pro Sekunde seine Struktur, so ist es bei -173 °C deutlich träger. Mithilfe der NMR-Spektroskopie können die Forscher sich so eine besseres Bild des Proteins machen, das eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Nervenkrankheit Parkinson spielt.

Jülich – Das Protein α-Synuclein wechselt seine Gestalt mehrere Tausend mal pro Sekunde. Durch einen Trick ist es Wissenschaftlern des Forschungszentrums Jülich und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf nun gelungen, die molekularen Eigenschaften des flatterhaften Proteins detailliert in Aktion zu entschlüsseln. Sie hatten das Molekül zunächst mit einer neuen Technik in seiner natürlichen wässrigen Umgebung schockgefroren und anschließend mittels Kernspinresonanzspektroskopie sichtbar gemacht.

Intrinsisch ungeordnetes Protein

α-Synuclein kommt zum einen als normaler Bestandteil in den Nervenzellen vor. Andererseits bildet er aber auch mikroskopisch kleine Ablagerungen, die sich in den Nervenzellen von Parkinson-Patienten nachweisen lassen. „Als so genanntes intrinsisch ungeordnetes Protein nimmt es ständig verschiedene räumliche Faltungszustände, sogenannte Konformationen, ein“, erklärt Prof. Henrike Heise. Dadurch zählt es zu einer Gruppe von Eiweißbausteinen, deren Erforschung besonders herausfordernd ist. Die Methode der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) ist praktisch Standard, wenn es darum geht, die Struktur biologischer Moleküle extrem genau zu vermessen. „Doch die verschiedenen Zustände des Parkinsonproteins wechselten bisher zu schnell, um direkt abgebildet zu werden. Daher konnte man bis jetzt nur zeitliche Durchschnittswerte messen“, erläutert Heise.

Mit NMR-Spektroskopie extrem abgekühlte Probe untersucht

Am Biomolekularen NMR-Zentrum des Forschungszentrums Jülich und der Universität Düsseldorf hat die Chemikerin nun eine Methode entwickelt, die einen besseren Einblick ermöglicht. Zunächst hatten sie und ihre Kollegen die Proben auf Temperaturen von bis zu -173 °C abgekühlt. Auf molekularer Ebene hat das einen ähnlichen Effekt, wie wenn man die einzelnen Momentaufnahmen eines schnell ablaufenden Films zu einem einzigen Standbild überlagert. Analog verhalten sich auch die flatterhaften Parkinsonproteine. Sie werden in der eiskalten, erstarrten Flüssigkeit eingesperrt, und ermöglichen es den Forschern so, das gesamte Ensemble verschiedener Konformationen gleichzeitig in allen Details zu beobachten. „Die erzielten Ergebnisse zeigen etwa welche Zustände das Protein einnehmen kann, wenn es sich in seiner ‚gesunden‘ Form befindet, aber auch, wie sich diese Konformationen ändern, wenn es mit Membranen wechselwirkt oder fehlgefaltete Aggregate bildet“, erläutert Henrike Heise.

Art der Zellwand ist entscheidend

Die Interaktion des α-Synucleins mit der Zellwand stand auch im Fokus einer Untersuchung, die ein Forscherteam unter Leitung von Dr. Manuel Etzkorn durchgeführt hat. Die Wechselwirkungen mit der Zellmembran bestimmter Nervenzellen gelten als ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Parkinson. Sie sind möglicherweise der Ausgangspunkt für die Ausbildung erster Keimzellen, die dann zu größeren Ablagerungen anwachsen. Im Krankheitsverlauf könnten diese die Zellwand zerstören und so zum Absterben der betroffen Nervenzellen führen.

Einblicke in die Wechselwirkung des Proteins α-Synuclein (blau) mit Membranen (weiß/rot) zeigen wie diese die Bildung von parkinsonrelevanten Proteinablagerungen (grün) sowohl positiv als auch negativ beeinflussen können.
Einblicke in die Wechselwirkung des Proteins α-Synuclein (blau) mit Membranen (weiß/rot) zeigen wie diese die Bildung von parkinsonrelevanten Proteinablagerungen (grün) sowohl positiv als auch negativ beeinflussen können. (Bild: HHU / M. Etzkorn)

„Unsere Daten zeigen erstmalig eine klare Verbindung zwischen den Konformationen, die durch die Wechselwirkung mit der Zellmembran entstehen können und wie diese die krankheitsrelevante Fehlfaltung von α-Synuclein begünstigen oder auch verhindern“, erklärt Manuel Etzkorn. Neben den neuartigen Einblicken in grundlegende Mechanismen kann das bessere Verständnis der Wechselwirkungen daher auch neue Therapiewege eröffnen.

Ein internationales Team, an dem sich unter anderem vier Nachwuchsgruppen beteiligten, hatten die Ergebnisse erst möglich gemacht. Die Arbeiten fanden am Biomolekularen NMR-Zentrum statt, welches das Forschungszentrums Jülich und die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf gemeinsam auf dem Jülicher Campus betreiben.

Originalpublikationen: B. Uluca, T. Viennet, D. Petrović, H. Shaykhalishahi, F. Weirich, A. Gönülalan, B. Strodel, M. Etzkorn, W. Hoyer, and H. Heise. DNP-Enhanced solid-state NMR at Cryogenic Temperatures: a Tool to Snapshot Conformational Ensembles of α-Synuclein in Different States. Biophys. J. 2018, 114 (7), 1614-1623. doi:10.1016/j.bpj.2018.02.011

T. Viennet, M.M. Wördehoff, B. Uluca, C. Poojari, H. Shaykhalishahi, D. Willbold, B. Strodel, H. Heise, A.K. Buell, W. Hoyer, and M. Etzkorn. Structural insights from lipid-bilayer nanodiscs link α-Synuclein membrane binding modes to amyloid fibril formation. Communications Biology 2018, AIP.

Kommentare werden geladen....

Kommentar zu diesem Artikel abgeben

Der Kommentar wird durch einen Redakteur geprüft und in Kürze freigeschaltet.

  1. Avatar
    Avatar
    Bearbeitet von am
    Bearbeitet von am
    1. Avatar
      Avatar
      Bearbeitet von am
      Bearbeitet von am

Kommentare werden geladen....

Kommentar melden

Melden Sie diesen Kommentar, wenn dieser nicht den Richtlinien entspricht.

Kommentar Freigeben

Der untenstehende Text wird an den Kommentator gesendet, falls dieser eine Email-hinterlegt hat.

Freigabe entfernen

Der untenstehende Text wird an den Kommentator gesendet, falls dieser eine Email-hinterlegt hat.

copyright

Dieser Beitrag ist urheberrechtlich geschützt. Sie wollen ihn für Ihre Zwecke verwenden? Infos finden Sie unter www.mycontentfactory.de (ID: 45288008 / Bio- & Pharmaanalytik)