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Metastasenbildung unterdrücken Wie sich Krebs selbst eindämmt

Quelle: Pressemitteilung DKFZ

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Es ist ein Paradoxon aus der Medizin: Tumore scheinen die Entstehung von Metastasen zu unterdrücken. Wie es zu diesem Prozess kommt, haben nun Forscher vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universität Heidelberg herausgefunden. Entscheidend ist ein Botenstoff aus den Krebszellen sowie dessen Spaltprodukte im Blut.

Krebstumore hemmen mitunter selbst die Entstehung von Metastasen – wie das passiert, haben Forscher nun aufgeklärt.
Krebstumore hemmen mitunter selbst die Entstehung von Metastasen – wie das passiert, haben Forscher nun aufgeklärt.
(Bild: Giovanni Cancemi - stock.adobe.com)

Onkologen kennen die paradox scheinende Beobachtung: Bei vielen ihrer Patienten treten die meist lebensbedrohlichen Metastasen erst dann auf, wenn der ursprüngliche Krebsherd chirurgisch entfernt worden ist. Bei Brustkrebs und beim schwarzen Hautkrebs ist das Phänomen besonders verbreitet. Mediziner haben aus dieser Beobachtung das Konzept der „begleitenden Resistenz“ (concomittant tumor resistance) abgeleitet. Es besagt, dass der ursprüngliche Krebsherd, auch Primärtumor genannt, das Wachstum der als Metastasen bezeichneten Tochtergeschwülste unterdrücken kann. Doch wie hilft Krebs dabei, sich scheinbar selbst in Schach zu halten?

Die Ursachen für dieses Phänomen sind noch wenig verstanden. Experten gehen davon aus, dass sowohl das Immunsystem eine Rolle spielt als auch so genannte angiogene Faktoren, die den Anschluss der Metastasen an das Blutgefäßsystem beeinflussen. Ab einer Größe von etwa einem Millimeter sind die Tochtergeschwülste auf die Versorgung durch Blutgefäße angewiesen. Forscher haben bereits vor einigen Jahren gezeigt, dass Tumoren in Abhängigkeit von der Gewebeumgebung entweder Botenstoffe abgeben, die die Gefäßneubildung fördern, oder Faktoren, die das Sprießen neuer Adern unterdrücken.

Widersprüchliche Beobachtungen vereinen

Wissenschaftler um Hellmut Augustin und Moritz Felcht vom Deutschen Krebsforschungszentrum und von der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg haben nun den Botenstoff Angiopoietin-like 4 (ANGPLT4) unter die Lupe genommen. „Wir sind auf ANGPLT4 aufmerksam geworden, weil zu diesem Faktor viele widersprüchliche Veröffentlichungen vorliegen“, sagt Augustin. „Während ANGPLT4 zunächst als fördernd für die Gefäßneubildung und damit auch als krebsfördernd beschrieben wurde, konnten andere Untersuchungen das genaue Gegenteil nachweisen und zeigen, dass ANGPLT4 die Entstehung von Metastasen hemmt.“ Was davon stimmt nun?

In umfassenden Versuchsreihen an Tumoren von Mensch und Maus hat das Forscher-Team einen überraschenden Mechanismus aufgeklärt. Unter 38 verschiedenen Botenstoffen, die auf die Gefäßbildung und möglicherweise auf die „concomittant tumor resistance“ einwirken, fand sich ANGPLT4 als eines der am stärksten mit fortschreitendem Tumorwachstum korrelierenden Moleküle: seine Wirkweise ist stark vom Zustand des Tumors abhängig.

Fragmente unterdrücken Metastasierung

ANGPLT4 wird von Zellen des Primärtumors gebildet und fördert lokal das Wachstum des Tumors. Wird der Botenstoff jedoch in die Blutbahn abgegeben, dann wird er gespalten. Die beiden Spaltprodukte werden als nANGPLT4 und cANGPLT4 bezeichnet. Aus bislang noch nicht vollständig verstandenen Gründen findet sich im Serum fast ausschließlich das n-Fragment (nANGPLT4). Dieses bindet jedoch an einen anderen Rezeptor als das intakte Molekül oder das c-Fragment.

Dieser Rezeptorwechsel führt dazu, dass das Gefäßwachstum und damit auch das Auswachsen von Makrometastasen durch das n-Fragment unterdrückt wird. Das belegten die Forscher in zahlreichen Versuchsansätzen: Auf Mäuse übertragene Tumoren bildeten nach Behandlung mit dem n-Fragment weniger Absiedlungen und die Tiere überlebten länger.

Ergänzende Behandlung denkbar

„Natürlich bleibt die chirurgische Entfernung der Primärtumoren der Goldstandard bei der Behandlung der meisten Krebsarten“, sagt Felcht. „Aber wir verstehen jetzt, dass damit gleichzeitig die Quelle für das Metastasen-unterdrückende n-Fragment versiegt. Fehlt nANGPLT4, so können einzelne schlafende metastasierte Tumorzellen aktiv werden und zur gefährlichen Makrometastase auswachsen.“ Mit der nachgewiesenen Spaltung des Botenstoff-Proteins im Körper und den daraus resultierenden gegensätzlichen Funktionen bei der Metastasierung von Tumoren haben die Forscher nun die widersprüchlichen Ergebnisse vorheriger Studien erklärt.

„Von Medikamenten, die das Auswachsen von Metastasen wirksam unterdrücken, könnten viele Krebspatientinnen und -patienten profitieren. Einige solcher Wirkstoffe sind jedoch in klinischen Studien bereits gescheitert. Doch angesichts des enormen Gewinns, den ein solches Medikament für die Betroffenen bedeuten könnte, lohnt es sich, ANGPLT4 weiter präklinisch und danach klinisch zu erforschen“, resümiert Felchts Kollege Augustin.

Originalpublikation: Corinne Hübers, Ashik Ahmed Abdul Pari, Denise Grieshober, Martin Petkov, Alexander Schmidt, Tatjana Messmer, Christian Moritz Heyer, Sebastian Scholch, Stephanie Kapel, Nicolas Gengenbacher, Mahak Singhal, Benjamin Schieb, Claudine Fricke, Rainer Will, Kim Remans, Jochen Sven Utikal, Christoph Reissfelder, Matthias Schlesner, Kairbaan M. Hodivala-Dilke, Sander Kersten, Sergij Goerdt, Hellmut G. Augustin and Moritz Felcht: Primary tumor-derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis, Journal of Experimental Medicine Volume 220, Issue 1, 2 January 2023, DOI: 10.1084/jem.20202595

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