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Fettstoffwechsel Zusammenspiel fettspaltender Proteine – Wie werden Fette im Körper abgebaut?

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Wer macht was und wo, wenn die Fettspeicher im Körper aktiviert werden? Die Biochemikerin Ruth Birner-Grünberger untersucht mit Unterstützung des Wissenschaftsfonds FWF das komplexe Zusammenspiel der Aktivierung und Regulation der Lipolyse und liefert damit die Basis für neue Therapieansätze bei Krankheiten wie Diabetes oder Arteriosklerose.

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Wie werden Fette im Körper abgebaut? Grazer Forscher/innen beschäftigen sich mit wichtigen Fragen zum Fettstoffwechsel.
Wie werden Fette im Körper abgebaut? Grazer Forscher/innen beschäftigen sich mit wichtigen Fragen zum Fettstoffwechsel.
(Bild: gemeinfrei)

WIen, Graz/Österreich – Um dem Zusammenspiel der fettspaltenden Proteine auf die Schliche zu kommen, reichten In-vitro-Studien allerdings nicht aus: „Das biologische System ist komplex, stark reguliert und ortsgebunden. Wir bekommen kein vollständiges Bild, wenn wir in einem Reagenzglas Fett-Tröpfchen, Lipase und Aktivator mischen“, erklärt die Forscherin. Erst die Beobachtung tierischer Zellen mittels konfokalem Laserscan-Mikroskop führte zum gemeinsamen Erfolg, denn „Forschung bedeutet heute Kooperation“, betont die Biochemikerin, die mit der Strukturbiologin Monika Oberer (Universität Graz) und mit der Zellbiologin Dawn Brasaemle (Rutgers University, New Jersey, USA) zusammen arbeitete, um die Proteine für die Versuchsreihen in entsprechender Menge und Qualität zu bekommen.

Räumlich und zeitlich getaktete Aktivierung

Im basalen Zustand (links vor dem hormonellen Signal zur Lipolyse) sind das Aktivatorprotein CGl58 und das Regulatorprotein Perilipin aneinander gebunden. Wird die Fettspaltung aktiviert (rechts) wird eines der beiden Proteine mit Phosphat markiert (Phosphorylierung) und CGI58 löst sich von Peripilin, um die erste von drei Lipasen (fettspaltende Enzyme) namens ATGL zu aktivieren.
Im basalen Zustand (links vor dem hormonellen Signal zur Lipolyse) sind das Aktivatorprotein CGl58 und das Regulatorprotein Perilipin aneinander gebunden. Wird die Fettspaltung aktiviert (rechts) wird eines der beiden Proteine mit Phosphat markiert (Phosphorylierung) und CGI58 löst sich von Peripilin, um die erste von drei Lipasen (fettspaltende Enzyme) namens ATGL zu aktivieren.
(Bild: Ruth Birner-Grünberger, Meduni Graz)

So konnten die ersten Schritte der räumlichen und chemischen Interaktion an den Fett-Tröpfchen in Gewebszellen enthüllt werden: Um die erste (von drei) Lipasen zu aktivieren, braucht es in der Befehlskette den Aktivator CGl58 und den Regulator Perilipin. Die beiden Proteine sitzen im basalen Zustand der Fettzellen aneinander gebunden auf dem Lipid-Tropfen. Durch die Markierung mit Phosphat trennen sie sich, CGl58 wandert an eine andere Stelle des Tropfens, um die erste Lipase (ATGL) zu aktivieren. Der Regulator Perilipin verhindert, dass die Lipasen aktiviert werden, wenn es nicht nötig ist. Das ist interessant, weil verbreitete Krankheiten wie Diabetes und Arteriosklerose durch die Überlastung des Fettstoffwechsels begünstigt werden. Wenn lange Zeit mehr Energie zugeführt wird, als der Körper verbrennen kann, wird ein sorgfältig getaktetes und räumlich austariertes System gestört.

In einem geplanten Folgeprojekt will die Leiterin der Forschungsgruppe „Functional Proteomics and Metabolic Pathways“ sich mittels Phosphoproteomik (das ist die globale Analyse von Tausenden Proteinphosphorylierungen in Zellen) ansehen, welche energetischen Prozesse gleichzeitig mit der Lipolyse reguliert werden, wie zum Beispiel Glykogenabbau, und deren zeitlichen Ablauf beobachten: „Es sieht so aus, als würden sich Fett-Zellen binnen Minuten optimal darauf einstellen, dass Fettsäuren benötigt werden und wie sie weiter verarbeitet werden. Wir brauchen sie ja nicht nur für die Bereitstellung von Energie, wie etwa bei Bewegung oder Hunger, sondern auch für den Aufbau von Zellmembranen und Signalmolekülen.“ Um diese Analysen durchführen zu können, wurde im Projekt auch eine Methode zur verbesserten Auswertung von Proteomik-Daten entwickelt.

Originalpublikationen:

Sahu-Osen A, Montero-Moran G (cofirst author), Schittmayer M, Fritz K, Dinh A, Chang YF, McMahon D, Boeszoermenyi A, Cornaciu I, Russell D, Oberer M, Carman GM, Birner-Gruenberger R (cocorresponding author), Brasaemle DL: CGI- 58/ABHD5 is phosphorylated on Ser239 by protein kinase A: control of subcellular localization. Journal of Lipid Research 2015, 56(1):109-21. DOI: 10.1194/jlr.M055004

Schittmayer M, Fritz K (cofirst author), Liesinger L, Griss J, Birner-Gruenberger R.: Cleaning out the Litterbox of Proteomic Scientists‘ Favorite Pet: Optimized Data Analysis Avoiding Trypsin Artifacts. Journal of Proteome Research 2016, 15(4):1222-9. DOI:10.1021/acs.jproteome.5b01105

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