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Partikelanalyse Charakterisierung von biopharmazeutischen Formulierungen

| Autor / Redakteur: Markus Epe* / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Die Formulierung spielt bei neuen Medikamenten eine immer wichtigere Rolle. Dabei kommt der Partikelgröße eine entscheidende Rolle zu. Dem Anwender stehen hier diverse analytische Methoden zur Verfügung, die teilweise neben der reinen Größe auch weitere wichtige Informationen liefern.

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Abb.1: Analysetechniken zur Charakterisierung von Partikeln
Abb.1: Analysetechniken zur Charakterisierung von Partikeln
(Bild: Malvern)

Neue Therapeutika aus spezifischen Antikörpern, die zielgerichteter und nebenwirkungsärmer Krankheiten bekämpfen stehen derzeit im Fokus der Entwicklung. Da diese neuen Wirkstoffe, in der Regel Proteine, in komplexe Prozesse im Körper eingreifen, werden an Formulierungen immer größere Anforderungen gestellt, um die Proteine stabil zu halten und für eine sichere Applikation zu sorgen. Um die Fehlentwicklungen schon früh zu erkennen und die Formulierung entsprechend ändern zu können, bedarf es einer Erweiterung der bisherigen Analysetechniken für die Neuzulassung von Medikamenten über USP-788 und CFR21 Part 11 hinaus.

Der Partikelgrößenbereich von 0,2 bis 5 µm rückt zunehmend in den Bereich des Interesses, da Partikel dieser Größe als Ursache für unerwünschte Immunreaktionen bei der Applikation der antikörper-basierten Therapeutika gesehen werden. Abbildung 1 zeigt die bisher existierenden Techniken zur Charakterisierung von Partikeln. Betrachtet man den Größenbereich, so ergibt sich eine Lücke, die bei rund 200 nm beginnt und bis etwa 5 µm reicht, und mit bisherigen Techniken nur unzureichend erfasst werden kann. Dieser Bereich kann bisher nur rein qualitativ mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS) oder Laserbeugung vermessen werden. Aggregaten in diesem Bereich wird jedoch eine immunogene Wirkung zugeschrieben.

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Die neuen Techniken des Resonant Mass Measurements (RMM, 200 nm bis 5 µm) und der „Nanoparticle Tracking Analysis“ (NTA, 30 nm bis 2 µm) erlauben diesen Größenbereich nicht nur qualitativ sondern auch quantitativ zu erfassen. Es ist somit möglich, genaue Partikel-Größen, Anzahl sowie Konzentration zu erhalten. Zwei Instrumente mit unterschiedlichen Messprinzipien können dies momentan leisten:

  • Resonant Mass Measurement: Das Prinzip des Resonant Mass Measurements kann jeden Partikel einzeln anhand des Auftriebs wiegen, daraus die Größe berechnen und darüber hinaus auch Anzahl und Konzentration erfassen. Neben den Partikelgrössen von Protein-Aggregaten können zudem Protein-Partikel von Silikon-Öl, wie sie typisch für Injektionslösungen sind, unterschieden werden. Auch letzteren wird eine immunogene Wirkung zugeschrieben. Mit bisherigen Techniken wie Microflow-Imaging (MFI) kann eine Unterscheidung bei Partikelgrössen < 5 µm nicht immer eindeutig vorgenommen werden.
  • Nanoparticle Tracking Analysis (NTA): Nanoparticle Tracking Analysis ist eine visualisierende und analysierende Technik, die sich die Brown'sche Molekularbewegung zunutze macht und zur Größenbestimmung, Anzahl und Konzentration von Partikeln in einem Bereich von 30 nm bis 2 µm verwendet. Im biopharmazeutischen Bereich können mittels NTA Protein-Aggregate, Liposomen, Exosomen, „Virus-like-Particles“ und andere Trägerstoffe einzeln erfasst und in Größe, Anzahl und Konzentration bestimmt werden. Weiterhin ist durch eine Fluoreszenz-Markierung z.B. eine quantitative Unterscheidung zwischen beladenen und nicht beladenen Carriern möglich. Darüber hinaus ergeben sich auch einige Anwendungsgebiete im Nanotechnologie-Bereich außerhalb der pharmazeutischen Entwicklung.

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