Suchen

Antisense Oligonukleotide Chorea Huntington: Therapieansatz für unheilbare Erbkrankheit in klinischer Erprobung

| Autor / Redakteur: Dr. Bettina Albers / Dr. Ilka Ottleben

Chorea Huntington, im Volksmund mitunter auch Veitstanz genannt, ist eine schwere, neurodegenerative Erberkrankung. Bis heute ist sie nicht therapierbar. Betroffene versterben durchschnittlich 15 Jahre nach Diagnosestellung. Deren Nachkommen tragen zudem ein hohes Risiko selbst zu erkranken. Nun haben Forscher eine Studie zur kausalen Therapie der Chorea Huntington mittels Oligonukleotiden publiziert.

Firmen zum Thema

Die für Chorea Huntington ursächliche Genmutation liegt auf dem Chromosom 4; dort findet sich eine pathologisch häufige Wiederholung der Dreibasen-Abfolge CAG. (Symbolbild)
Die für Chorea Huntington ursächliche Genmutation liegt auf dem Chromosom 4; dort findet sich eine pathologisch häufige Wiederholung der Dreibasen-Abfolge CAG. (Symbolbild)
(Bild: ©Eisenhans - stock.adobe.com)

Berlin, Weimar – Es gibt Krankheiten, die vielleicht ein wenig lästig sind, mit denen man jedoch gut leben und alt werden kann. Für andere trifft dies nicht so ohne weiteres zu. Sie sind mit großem Leid und Belastungen verbunden, die Therapie zehrt mitunter enorm an den ohnehin geschwächten Kräften, doch häufig gibt es im Zeitalter moderner Medizin eine reale Chance, ihren Verlauf zu verzögern, aufzuhalten, sie besser erträglich zu machen oder die Erkrankung sogar zu heilen.

Und dann gibt es Krankheiten für die trifft nichts davon zu – außer dass sie mit enormem Leid verbunden sind. Eine Chance haben die Patienten nicht. Chroea Huntington ist eine solche Erkrankung, für die bis heute und auch nach jahrzehntelanger Forschung keine kausale Therapieoption zur Verfügung steht. Doch die intensive Forschung an den pathologischen Mechanismen dieser schweren Erkrankungen haben in jüngerer Zeit zur Entwicklung verschiedener neuer Therapieansätze geführt, von denen derzeit viele erprobt werden.

Nun haben Forscher im New England Journal of Medicine eine nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Neurologie wegweisende Studie [1] zur Therapie der Chorea Huntington publiziert, die zeigt, dass mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden das bei dieser Erkrankung mutierte Gen quasi stillgelegt werden kann. Das sei ein durchaus vielversprechendes Zeichen, sind die Forscher der Ansicht. Ob sich das Ergebnis dieser Phase-1-2a-Studie auch in einen bedeutsamen klinischen Nutzen übersetzt, soll nun eine internationale Multicenter-Phase 3-Studie klären, an der sich auch fünf Zentren in Deutschland beteiligen.

Perfide Choera Huntington: schleichend, tödlich, erblich

Die Chorea Huntington beginnt schleichend und wird typischerweise mit 35 bis 40 Jahren symptomatisch (möglich aber auch schon im Kindesalter). In Westeuropa sind ca. 7-10/100.000 Menschen betroffen [2]. Der unaufhaltsame Untergang von Gehirnzellen (Neuronen) führt zu einer Bewegungsstörung, bei der ausfahrende, unkoordinierte bzw. unwillkürliche Muskelkontraktionen auftreten – bei gleichzeitig schlaffem Muskeltonus (– daher der Name „Chorea“, er stammt aus dem Griechischen und bedeutet „Tanz“).

Zu Beginn stehen eine motorische Verlangsamung sowie unterschiedlich ausgeprägte psychische Veränderungen im Vordergrund. Die Erkrankung ist chronisch, individuell jedoch sehr unterschiedlich fortschreitend, es kommt schließlich zur völligen Pflegebedürftigkeit, Demenz und nach durchschnittlich 15 Jahren zum Tod der Patienten.

Das Huntington-Gen wird über den monogenen, autosomal-dominanten Erbgang weitergegeben, das Erkrankungsrisiko für die Kinder der Patienten beträgt 50%. Wenn das mutierte Gen vererbt wurde, kommt die Krankheit auch immer zum Ausbruch. Die ursächliche Genmutation liegt auf dem Chromosom 4; dort findet sich eine pathologisch häufige Wiederholung der Dreibasen-Abfolge CAG, wodurch die DNA im Zellkern nicht richtig abgelesen werden kann: Im Genprodukt, dem Huntingtin-Protein, kommt es zur fehlerhaften Molekülstruktur.

Ergänzendes zum Thema
Chorea Huntington: Entstehung, Diagnostik, Vererbung, psychosoziale Tragweite
  • Mutation und Diagnostik: Der Huntington-Krankheit liegt eine genetische Veränderung zugrunde, deren Ursache eine zu lange Abfolge der Basentripletts (Cytosin, Adenin und Guanin (CAG) auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4 ist. Jeder Mensch besitzt diese so genannten CAG-repeats. Kommen im betroffenen Gen weniger als 30 CAG-Wiederholungen vor, so wird die Person nicht an Choera Huntington erkranken. Falls aber mehr als 37 CAG-Wiederholungen vorkommen, wird die Huntington-Krankheit ausbrechen. Neben Anamnese und neurologischen Untersuchungen gehört die Untersuchung auf diese CAG-repats im Rahmen einer anhand einer Blutprobe durchgeführten prädiktiven genetischen Untersuchung zu den wesentlichen diagnostischen Möglichkeiten.
  • Vererbung: Die Huntington-Erkrankung ist eine monogene, autosomal-dominant vererbte Krankheit. Das Erkrankungsrisiko für die Kinder der Patienten beträgt 50%. In der Regel waren oder sind Großvater oder Großmutter erkrankt, Vater oder Mutter oder andere Familienmitglieder leiden ebenfalls an der Huntington-Krankheit. Nur in den seltensten Fällen handelt es sich um eine plötzlich aufgetretene Änderung des Gens (Spontanmutation). Die Familienanamnese kann schwierig sein, wenn beispielsweise ein Elternteil früh gestorben ist und die Krankheit bis dahin nicht ausgebrochen war.
  • Enorme psychosoziale Tragweite: Die Vorhersagediagnostik (prädiktive Diagnostik) mittels genetischer Untersuchung bei Menschen mit Huntington-Risiko hat eine erhebliche psychische und soziale Tragweite für die Menschen. Sie ermöglicht zwar die Feststellung, ob jemand die Huntington-Anlage trägt. Sie bedeutet aber nicht die Diagnose der bereits vorhandenen Krankheit. Weder wann die Menschen erkranken noch wie sich der Verlauf der Erkrankung darstellen wird, wird durch den Test vorausgesagt. Andererseits beginnt die Erkrankung im Anfangsstadium meist schleichend und hat sehr ähnliche Symptome wie auch andere Krankheiten, z.B. leichte motorische oder psychische Beeinträchtigungen. Dieser Umstand führt mitunter zu Fehldiagnosen, und kann darüber hinaus für Menschen mit bekannter familiärer „Vorbelastung“ zu einer weiteren enormen psychischen Belastung werden.

Quelle: Deutsche Huntington-Hilfe e.V., www.huntington-hilfe.de

Neuer Therapieansatz nutzt spiegelbildliche mRNA-Bausteine

Für die Huntington-Erkrankung gibt es bislang keine Therapie, die den Krankheitsverlauf aufhalten kann. Das zunehmende Verständnis der komplexen molekulargenetischen Pathomechanismen hat jedoch endlich zur Entwicklung verschiedener neuer Therapieansätze geführt, von denen derzeit viele erprobt werden. „Die Therapien setzen an bestimmten Stellen des DNA-Ableseprozesses bzw. der Huntingtin-Expression, also der Bildung des fehlerhaften Proteins, an“, erläutert Frau Prof. Christine Klein, Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und u.a. auch Mitglied der DFG-Senatskommission für Grundsatzfragen in der Klinischen Forschung.

Beim DNA-Ableseprozess wird im Zellkern immer zunächst messenger-RNA (mRNA) gebildet, die sozusagen als Matrize für die Proteinsynthese dient. Bei dem Therapieansatz mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) wird diese Matritze und somit die Bildung von Htt-Protein durch synthetisch hergestellte spiegelbildliche (komplementäre) mRNA-Bausteine (Antisense-Oligonukleotide) spezifisch gehemmt. Das mutante Htt-Gen wird praktisch stillgelegt („gene silencing“). Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, müssen sie intrathekal (d. h. in den in den Liquorraum) injiziert werden.

Ergebnisse der Phase 1-2a-Studie zur kausalen Therapie der Chorea Huntington

Im New England Journal of Medicine wurde nun eine Phase-1-2a-Studie [1] mit dem Oligonukleotid HTTRx publiziert (auch RG6042). Beteiligt waren weltweit Zentren in Kanada, U.K. und Deutschland (Berlin, Bochum, Ulm). 46 erwachsene Patienten in einem frühen Erkrankungsstadium wurden 3:1 doppelblind randomisiert. 34 Patienten erhielten viermal, jeweils im Abstand von vier Wochen verschiedene Dosierungen HTTRx intrathekal (10, 30, 60, 90 oder 120 mg), zwölf erhielten Placebo. Primärer Endpunkt war die Sicherheit der Substanz, sekundär wurde im Liquor die Pharmakokinetik von HTTRx sowie die Konzentrationen von Huntingtin ermittelt. Die Substanz wurde insgesamt gut vertragen, alle Patienten durchliefen die Studie vollständig ohne Studienabbrüche. Ernste Nebenwirkungen traten nicht auf.

Im Ergebnis führte die Behandlung mit HTTRx dosisabhängig zur Absenkung der Htt-Konzentrationen im Liquor: Während in der Placebogruppe die Konzentration um 10% zunahm, sank sie in den HTTRx-Gruppen mit steigender HTTRx-Dosierung um -20%, -25%, -28%, -42% und -38% ab. Funktionelle neurologische, kognitive und psychiatrische Tests zeigten keine Unterschiede vom Studienbeginn bis zum Ende; auch nicht zwischen Placebo- und den Verumgruppen. Eine (nicht-präspezifizierte) Posthoc-Analyse verglich den Verlauf des cUHDRS-Scores (“composite Unified Huntington Disease Rating Scale”) als Maß der Krankheitsprogression mit den Htt-Liquorkonzentrationen: In zwei von vier Teilergebnissen gab es dabei positive Korrelationen zwischen sinkenden Htt-Werten und einer Verbesserung des cUHDRS-Scores.

Die Autoren weisen jedoch ausdrücklich darauf hin, dass die Studie statistisch nicht für diese Analyse konzipiert war und daher keine validen Aussagen zu einer klinischen Wirksamkeit hinsichtlich einer Progressionshemmung gemacht werden können.

Phase-3-Studie angelaufen

„Es ist durchaus ein vielversprechendes Zeichen, dass die Expression des fehlerhaften Huntingtin-Proteins im Liquor reduziert werden konnte. Noch wissen wir aber nicht abschließend, in wie weit die Htt-Konzentration krankheitsauslösend ist oder nur einen Surrogatparameter darstellt“, erklärt Prof. Dr. med. Alexander Münchau, Leiter des Lübecker Zentrums für Seltene Erkrankungen (ZSE), einer fachübergreifenden Einrichtung der Universität zu Lübeck und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein - Campus Lübeck. „Es muss betont werden, dass bislang der sichere Beleg dafür fehlt, dass es durch die Senkung von Huntingtin im Liquor auch zu einer Verbesserung des klinischen Bildes kommt. Die Patientenzahl und die Studiendauer waren in dieser Phase-2-Studie dafür einfach noch nicht ausreichend.“

Ende letzten Jahres begann weltweit (in 15 Ländern, 46 Standorte, davon fünf deutsche Zentren) die Phase-3-Studie „GENERATION-HD1“ [3], die bis 2022 laufen soll. Insgesamt sollen 660 symptomatische Patienten eingeschlossen werden und verschiedene Dosen RG6042 (RO7234292) gegen Placebo getestet werden. „Das Studienprotokoll sieht neben umfangreichen Laboruntersuchungen auch eine Reihe klinischer Tests zum motorischen, kognitiven und psychosozialen Krankheitsverlauf vor“, erklärt Prof. Münchau, „so dass wir hoffentlich in absehbarer Zeit wissen, ob die Therapie auch die dringend erhofften klinischen Wirkungen zeigt.“

Literatur:

[1] Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer BD et al. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington`s Disease. N Engl J Med 2019 May 6 [epub]. DOI: 10.1056/NEJMoa1900907

[2] https://www.dgn.org/presse/pressemitteilungen/55-pressemitteilung-2017/3519-hunt...

[3] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intrathecally Administered RO7234292 (RG6042) in Patients With Manifest Huntington's Disease. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03761849

* Dr. B. Albers: Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V., Pressestelle, 99423 Weimar

(ID:45906680)