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Chronische Schmerzen Den Ausknopf für Schmerzen finden

| Redakteur: Christian Lüttmann

Den Fuß am Tischbein stoßen tut weh, aber nicht lange. Chronische Schmerzen dagegen bleiben oft über Jahre, und nicht immer lässt sich eine Ursache finden. Forscher des Weizmann-Institut für Wissenschaften und des MDC haben deshalb nach einem Ausknopf gesucht, mit dem sich dieses Schmerzempfinden abschalten lässt. Und sie sind möglicherweise fündig geworden. Denn ein Proteinkomplex spielt eine wichtige Rolle beim Schmerzempfinden.

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Einen Ausknopf für chronische Schmerzen hoffen Forscher in einem Proteinkomplex gefunden zu haben, der für die Schmerzweiterleitung wichtig ist (Symbolbild).
Einen Ausknopf für chronische Schmerzen hoffen Forscher in einem Proteinkomplex gefunden zu haben, der für die Schmerzweiterleitung wichtig ist (Symbolbild).
(Bild: gemeinfrei, Tama66 / Pixabay )

Berlin, Rehovot /Israel – Rund ein Viertel der Weltbevölkerung leidet irgendwann einmal im Leben an chronischen Schmerzen. Anders als bei akutem Schmerz – man denke etwa an das Gefühl, wenn man sich versehentlich mit dem Hammer auf den Finger schlägt – haben chronische Schmerzen manchmal gar keine eindeutige Ursache und können uns jahrelang plagen. Sie beeinträchtigen die psychische und körperliche Gesundheit, senken die Leistungsfähigkeit und können zu Medikamentenabhängigkeit führen.

Eine neue Studie unter Leitung von Forschern des Weizmann-Instituts für Wissenschaften (WIS) im israelischen Rehovot empfiehlt einen Therapieansatz, der die Aktivierung von Genen in den peripheren Nervenzellen beeinflusst. Diese Nerven spielen bei vielen Formen von chronischen Schmerzen eine Rolle.

Schmerz ist ein Kurzschluss in Neuronen

Schmerz beginnt in den sensorischen Neuronen. Diese schicken Informationen von der Haut an das Zentralnervensystem. Eine Schädigung dieser Neuronen, chronische Verletzungen oder Krankheiten können eine Art Kurzschluss zur Folge haben, sodass die Nervenzellen kontinuierlich Schmerzsignale aussenden. Prof. Mike Fainzilber von der Abteilung für biomolekulare Wissenschaften am WIS untersucht Moleküle, die die biomolekularen Informationsübertragungen innerhalb dieser Nervenzellen regulieren. Dabei handelt es sich um Proteinkomplexe, so genannte Importine, die sich in jeder Zelle finden. Sie erleichtern den Transport zwischen dem Zellkern und dem Zytoplasma, schleusen Moleküle in den Zellkern und aus dem Zellkern heraus und kontrollieren somit den Zugang zu den Genen.

Eine besondere Bedeutung kommt Importinen in den peripheren Nervenzellen zu: Diese sind lang und dünn und es kann Stunden dauern, bis molekulare Botschaften von den Nervenenden zu den Zellkernen gelangen. Einige der von Fainzilber und seinem Team identifizierten Importine leiten beispielsweise Informationen über Verletzungen an den Zellkörper der Nervenzelle und lösen dadurch den Heilungsvorgang aus.

Importine entscheiden, ob es wehtut

Welche Rolle Importine bei der Zellkommunikation spielen, untersuchen auch Forscher am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC). „Zu diesem Zweck haben wir Mäuse genetisch so verändert, dass in jeder Linie eines dieser Importine fehlte“, sagt Arbeitsgruppenleiter Prof. Michael Bader.

Um herauszufinden, welches Importin an chronischen neuropathischen Schmerzen beteiligt ist, begannen die Forscher damit, verschiedene Mauslinien mit fehlenden Importinen zu untersuchen. Verhaltensanalysen dieser verschiedenen Linien zeigten, dass das Importin alpha-3 als einziges Importin an der Steuerung der Schmerz-Signalwege beteiligt ist.

Schmerzprotein gefunden

Anschließend versuchte das Team, das Genexpressionsmuster zu identifizieren, das mit langanhaltenden Schmerzen in peripheren Nervenzellen in Verbindung gebracht werden kann. Man wollte verstehen, wie die Aktivität von Importin alpha-3 damit zusammenhängt.

Die Wissenschaftler analysierten die unterschiedlichen Expressionsmuster von normalen Neuronen und Neuronen ohne Importin alpha-3. Dabei fiel ein bestimmtes Protein auf, das vom Importin alpha-3 in den Zellkern geschleust wird: c-Fos. Es handelt sich dabei um einen Transkriptionsfaktor – ein Molekül, das die Expression zahlreicher Gene erhöht oder senkt. Weitere Experimente zeigten, dass sich c-Fos bei Mäusen mit chronischen Schmerzen in den Zellkernen der peripheren Nervenzellen ansammelt.

Neue Möglichkeiten zum Lindern von Schmerzen

Konfokalmikroskopische Aufnahme eines peripheren sensorischen Neurons in Kultur. Marker-Färbungen und Antikörper werden zur Identifizierung von Neuronen (rot), c-Fos-Proteinen (grün) und Zellkernen (blau) verwendet. Bemerkenswert ist die Kernlokalisation von c-Fos.
Konfokalmikroskopische Aufnahme eines peripheren sensorischen Neurons in Kultur. Marker-Färbungen und Antikörper werden zur Identifizierung von Neuronen (rot), c-Fos-Proteinen (grün) und Zellkernen (blau) verwendet. Bemerkenswert ist die Kernlokalisation von c-Fos.
(Bild: Fainzilber, WIS)

Die Forscher wollten herausfinden, welche Rolle dem Importin alpha-3 und dem Transkriptionsfaktor c-Fos beim Schmerzempfinden zukommen. Also schalteten sie die entsprechenden Faktoren mithilfe spezialisierter Viren in den peripheren Nervenzellen von Mäusen aus. Daraufhin zeigten diese Mäuse im Gegensatz zu normalen Mäusen eine deutlich verringerte Reaktion auf chronische Schmerzsituationen.

Weitere Forschungen offenbarten, dass Importin alpha-3 eine entscheidende Rolle bei chronischen Schmerzen spielt. C-Fos ist ebenfalls an frühzeitigen Schmerzreaktionen beteiligt, doch scheint es in diesen frühen Phasen auf anderem Wege in den Zellkern zu gelangen. Das Blockieren von Importin alpha-3 könnte also ein geeignetes Mittel sein, um anhaltende, chronische Schmerzen zu verhindern.

Bekannte Medikamente als Schmerzmittel geeignet

Im nächsten Schritt wollte das Forschungsteam herausfinden, wie leicht sich die Ergebnisse der Studie auf die klinische Anwendung übertragen lassen. Dafür nutzte es eine spezialisierte Datenbank, die Connectivity Map (CMap) des US-amerikanischen Broad Institute in Massachusetts, die Aufschluss über den Zusammenhang zwischen Medikamenten und Genexpressionsmustern gibt.

Mithilfe dieser Datenbank gelang es dem Team, rund 30 existierende Medikamente zu identifizieren, die ihre Wirkung möglicherweise an dem Importin-alpha-3-c-Fos-Signalweg ausüben könnten. Bei fast zwei Dritteln der identifizierten Präparate war die schmerzlindernde Wirkung bislang unbekannt.

Suche nach neuen Wirkstoffmolekülen

Das Team wählte zwei Präparate aus, ein kardiotonisches Mittel und ein Antibiotikum. Beide Medikamente wurden erneut an Mäusen getestet. Und tatsächlich: Die Injektion dieser Präparate konnte bei den Mäusen die neuropathischen Schmerzsymptome lindern. „Die Präparate, die wir im Rahmen dieser Datenbankrecherche identifiziert haben, sind eine Art Schnellspur – ein Beweis dafür, dass bereits für andere Leiden zugelassene Medikamente wahrscheinlich auch zur Behandlung von chronischen Schmerzen eingesetzt werden können“, erklärt die Forschungsleiterin Dr. Letizia Marvaldi aus der Arbeitsgruppe von Fainzilber. „Da diese Präparate nachweislich für den Menschen ungefährlich sind, könnten klinische Versuche zeitnah aufgenommen werden.“

„Wir sind jetzt in der Lage, nach neuen und besseren Wirkstoffmolekülen zu suchen, die ihre Wirkung exakt an dieser Ereigniskette in den sensorischen Neuronen entfalten“, sagt WIS-Forscher Fainzilber. „Solche Zielmoleküle könnten geringere Nebenwirkungen haben und weniger Abhängigkeiten hervorrufen als aktuelle Therapien, und sie könnten neue Chancen bieten, chronische Schmerzen erträglicher zu machen.“

Originalpublikation: Letizia Marvaldi et al.: Importin α3 regulates chronic pain pathways in peripheral sensory neurons, Science, 14 Aug 2020, Vol. 369, Issue 6505, pp. 842-846, DOI: 10.1126/science.aaz5875

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