Extractables und Leachables Extractables und Leachables – Pharmaverpackungen richtig analysieren

Aus Gründen der Patientensicherheit müssen Pharmaverpackungen auf Extractables und Leachables getestet werden. Neben den eingesetzten analytischen Methoden ist auch deren Abfolge im Test für aussagekräftige Ergebnisse entscheidend.

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Pharmahersteller sind dazu verpflichtet, umfangreiche Studien zu Extractables und Leachables (E&L) durchzuführen. Die Behörden wollen so sicherstellen, dass keine schädlichen Stoffe aus der Pharmaprimärverpackung in die pharmazeutische Formulierung gelangen. Dies soll vor allem dem Schutz von Patienten dienen. In der Vergangenheit zeigte sich, dass Patienten durchaus mit schädlichen Stoffen belastet wurden, z.B. mit N-Nitrosaminen und polycyclischen Kohlenwasserstoffen aus Gummidichtungen in Inhalationssystemen.

Eine E&L-Studie wird in vier Schritten durchgeführt: Erster Schritt ist eine kritische Überprüfung des Verpackungssystems und möglicher Interaktionen mit der pharmazeutischen Formulierung, sowie eine Evaluierung der momentanen behördlichen Richtlinien. Im zweiten Schritt – der Extractables-Studie – wird das Verpackungsmaterial unter verschärften Bedingungen (erhöhte Temperatur, höhere Lösungsmittelstärke als die pharmazeutische Formulierung) extrahiert, und die Extrakte werden instrumentalanalytisch untersucht. Die systematische Anwendung eines analytischen Methodensatzes gewährleistet, dass alle potenziell migrierenden Stoffe qualitativ und quantitativ erfasst werden. Im dritten Schritt wird von Toxikologen evaluiert, welche der gefundenen Verbindungen als kritisch einzustufen sind. Im abschließenden vierten Schritt – der Leachables-Studie – werden diese Verbindungen dann in der pharmazeutischen Formulierung, die unter standardisierten Bedingungen in der Primärverpackung gelagert wurde, mit validierten analytischen Methoden (cGMP) quantifiziert.

Bisher gibt es keine behördlichen Anforderungen dafür, wie eine E&L-Studie methodisch durchgeführt werden muss. Dies kann allerdings bei unerfahrenen Anwendern zu Verunsicherungen führen. Durch die langjährige E&L-Erfahrungen bei Ciba Expert Services ist hier eine Expertise bei der laborseitigen Abwicklung von E&L-Studien und der Auswahl von analytischen Methoden entstanden.

Thermodesorption-GC/MS als Einstieg

Einen guten methodischen Einstieg in eine Extractables-Studie liefert eine Thermodesorption-GC/MS-Analyse (TDS-GC/MS, s. Abb. 2a) des polymeren Materials. Dieses wird direkt mittels eines inerten Trägergasstroms bei hohen Temperaturen thermisch „extrahiert“, und flüchtige Verbindungen werden mittels GC/MS analysiert. Eine detaillierte Analyse der teils komplexen Chromatogramme ist hilfreich bei der späteren Suche der Verbindungen in den Plastikextrakten, denn viele der thermodesorbierbaren Verbindungen sind gleichzeitig auch extrahierbar. In der Tat konnte in ethanolischen und wässrigen Extrakten des obigen Kathetermaterials Bisphenol A gezielt gesucht und gefunden werden. Die TDS-GC/MS-Analyse von Plastikextrakten gibt die Möglichkeit zur „Large-Volume-Injektion“, bei der ein großes Volumen des Extrakts in das GC/MS-System überführt wird, wodurch die geforderten niedrigen Nachweisgrenzen der Analyten erreicht werden.

Hochsiedende Säuren, Alkohole oder Amine entziehen sich der direkten GC/MS-Analyse. Durch Derivatisierung (z.B. Silylierung) entstehen die entsprechenden Silylester, -ether und -amine, die dann GC/MS-kompatibel sind. So werden beispielsweise Polysiloxane häufig mithilfe von Peroxiden, z.B. Bis-(dichlorbenzoyl)-peroxid, quervernetzt. Ein Abbauprodukt dieses Peroxids ist die Dichlorbenzoesäure, die sich aufgrund ihrer hohen Polarität nicht mittels GC/MS analysieren lässt. Erst nach Derivatisierung zum Trimethylsilylester konnte die Verbindung in den Extrakten eines Medizinalprodukts detektiert und quantifiziert werden. Erfahrung bei der Interpretation von Massenspektren für die Identifikation von derivatisierten Verbindungen ist hier hilfreich, denn oft finden sich Derivate nicht in MS-Spektrendatenbanken.

Headspace-GC/MS analysiert Druckfarbe

Die Headspace-GC/MS (HS-GC/MS) eignet sich für die Analyse von flüchtigen Extractables. Pharmaprimärverpackungen werden in der Regel zur Kennzeichnung des Herstellungs- sowie Ablaufdatums bedruckt. So können Verbindungen aus einer Farbformulierung durch die polymere Primärverpackung migrieren. Für die Analyse wurde das bedruckte Plastikmaterial (und als Kontrolle das unbedruckte) wässrig extrahiert, und mittels HS-GC/MS konnte in den Extrakten Cyclohexanon als eines der Farbmittelbestandteile identifiziert und auf einem ppm-Niveau (relativ zur Plastikmenge) quantifiziert werden (s. Abb. 3).

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