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Bioprozessoptimierung

Gradienten im Visier – So optimieren Sie industrielle Bioprozesse

| Autor/ Redakteur: Claudia Hüther-Franken* / Dr. Ilka Ottleben

Bioprozesse lassen sich nicht ohne weiteres von einem kleinen Labormaßstab auf ein Produktionsvolumen übertragen und umgekehrt. Das kann die Bioprozess- optimierung erschweren – muss es aber nicht. Zwei-Kompartiment-Scale-down-Bioreaktoransätze können wichtige Informationen liefern.

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Abb. 1: Paralleles Bioreaktorsystem für flexible Scale-down-Untersuchungen.
Abb. 1: Paralleles Bioreaktorsystem für flexible Scale-down-Untersuchungen.
(Bild: Eppendorf)

Bioprozesse werden üblicherweise im kleinen Labormaßstab entwickelt. Die so etablierten Verfahren werden nach und nach auf größere Maßstäbe übertragen bis sie das finale, industrielle Produktionsvolumen erreicht haben. Dieser Prozess wird als Scale-up bezeichnet.

Skalieren – eine wichtige Säule in der Biotechnologie

Viele Faktoren spielen bei der zuverlässigen Maßstabsvergrößerung von Bioprozessen eine Rolle. Während die Kinetik und Thermodynamik eines Prozesses vom Arbeitsvolumen nahezu unbeeinflusst sind, ist der Stofftransport in hohem Maße davon abhängig. So haben sowohl die Geometrie des Bioreaktors und dessen Einbauten Einfluss auf den Sauerstoffeintrag und die gleichmäßige Verteilung von Substraten, als auch Parameter wie der Leistungseintrag durch das Rührwerk oder die Begasungsrate. In der Praxis werden daher in Bezug auf die Geometrie meist einheitliche Bioreaktorformate für gerührte Systeme verwendet. Bei mikrobiellen Prozessen ist das häufig ein Höhe-zu-Durchmesser-Verhältnis von 3:1, für das Kultivieren von tierischen Zellen ein Verhältnis von 2:1.

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Um den Herausforderungen des Stofftransports zu begegnen, bedient sich die Biotechnologie üblicherweise einiger Hilfsmittel aus der Mathematik. Anhand dimensionsloser Kennzahlen werden dynamische Prozesseigenschaften beschrieben, welche im Verlauf des Scale-up-Prozesses konstant gehalten werden. Die Reynoldszahl, Schmidtzahl und Sherwoodzahl werden beispielsweise verwendet, um die Turbulenz des Flüssigkeitsstroms, den Stofftransport und die Effektivität des Stoffüberganges in einem Bioprozess zu beschreiben. Andere Kennzahlen, die häufig bei der Maßstabveränderung herangezogen werden, beschreiben meist Eigenschaften zum Sauerstoffeintrag, zur Begasung oder zum Leistungseintrag. Details hierzu sind im LP-Tipp-Kasten zusammengestellt.

Bioprozessoptimierung – im großen Maßstab läuft es anders

Insbesondere im industriellen Prozessmaßstab hat der Grad der Durchmischung einen bedeutenden Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des biotechnologischen Prozesssystems. Die großen Arbeitsvolumina, die je nach Anwendung weit über 50 000 L pro Gefäß liegen können, bedingen, dass der Stofftransfer aufgrund des geringeren volumetrischen Leistungseintrags häufig limitiert ist. Selbst in gerührten Bioreaktoren reichen dann die rheologischen Eigenschaften auch nicht aus, um ein zuverlässiges und vollständiges Durchmischen zu gewährleisten. Als Resultat des geringeren Leistungseintrags und der schlechteren Durchmischung finden sich in großen Maßstäben oft Gradienten, die wichtige Prozessparameter wie den pH-Wert, die Substratkonzentration oder den Gelöstsauerstoff betreffen. So entstehen inhomogene Umgebungsbedingungen innerhalb eines Bioreaktors, die das Wachstum und die Produktivität der Zellen und damit den gesamten Produktionserfolg beeinflussen können.

Für eine effektive Maßstabvergrößerung ist es daher sinnvoll bereits im kleinen Entwicklungsmaßstab den Einfluss von Gradienten zu berücksichtigen. Eine Methode dies zu tun, ist das definierte Simulieren von Prozessinhomogenitäten während der Bioprozessentwicklung. In Bioreaktorsystemen mit zwei Kompartimenten werden die Zellen hierzu im Wechsel über- und unterversorgt. Großtechnische Phänomene lassen sich mit solchen Scale-down-Ansätzen bereits in der Entwicklungsphase zuverlässig vorhersagen.

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