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Therapeutische Antikörper Haifisch-Antikörper inspirieren Optimierung menschlicher Antikörper

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Gentechnisch hergestellte, therapeutische Antikörper werden heutzutage erfolgreich beispielsweise in Krebsdiagnostik und -therapie eingesetzt. Ein wichtiges Kriterium bei der Konstruktion geeigneter Antikörperfragmente ist ihre Stabilität. Stabilisierungsmechanismen, die sich auch für maßgeschneiderte Antikörper zum Einsatz beim Menschen nutzen lassen, fanden Wissenschaftler nun – beim Haifisch.

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Strukturelles Modell des IgNAR Hai-Antikörpers
Strukturelles Modell des IgNAR Hai-Antikörpers
(Bild: Janosch Hennig, TUM/Helmholtz Zentrum)

München – Maßgeschneiderte, gentechnisch hergestellte Antikörper gelten als aussichtsreiche Mittel gegen eine Vielzahl schwerer Krankheiten. Da sie präzise bestimmte Strukturen auf der Oberfläche von Viren, Bakterien oder Krebszellen erkennen können, werden sie bereits erfolgreich in Krebsdiagnostik und -therapie sowie gegen eine Vielzahl anderer Krankheiten eingesetzt. Auch gegen Alzheimer oder Multiple Sklerose werden bereits therapeutische Antikörper entwickelt. Bei allen Schritten, von der Produktion über die Lagerung bis hin zum therapeutischen Einsatz, ist die Stabilität der empfindlichen Antikörper ein entscheidender Faktor.

Leben im Salzwasser verlangt von Haifisch-Antikörpern besondere Stabilität

Neue Ansätze zur Stabilisierung von Antikörpern erhoffte sich ein Team um Dr. Matthias J. Feige sowie die Professoren Linda Hendershot vom St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis (Tennessee, USA), Michael Sattler (Inhaber des Lehrstuhls für biomolekulare NMR-Spektroskopie an der TU München und Institut für Strukturbiologie des Helmholtz Zentrums München), Michael Groll (Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie an der TU München) und Johannes Buchner (Inhaber des Lehrstuhls für Biotechnologie an der TU München) vom Vergleich von Säugetier-Antikörpern mit denen von Haifischen.

Haifische gibt es bereits seit 500 Millionen Jahren. Sie gehören entwicklungsbiologisch zu den ältesten Tieren, die über ein „modernes“ Immunsystem ähnlich dem des Menschen verfügen. Damit der Hai im Salzwasser überleben kann, enthält sein Blut große Mengen an Harnstoff. Dieser schützt den Hai zwar vor Wasserverlust, kann aber gleichzeitig auch empfindliche Proteinmoleküle wie die Antikörper destabilisieren.

„Menschliche Antikörper würden unter diesen Bedingungen zusammenbrechen. Hai-Antikörper müssen also strukturelle Eigenschaften besitzen, die sie besonders widerstandsfähig machen“, sagt Matthias J. Feige, Erstautor der Studie. „Dieses Geheimnis wollten wir lüften.“

Detektivische Puzzlearbeit an Haifisch-Antikörpern

Für ihre Untersuchungen wählten sie den Haifisch-Antikörper IgNAR (Immunoglobulin New Antigen Receptor). Da es bisher kaum strukturelle Informationen über das Molekül gab und es sich nicht in Gänze kristallisieren ließ, entwickelten sie in detektivischer Puzzlearbeit ein Modell des Antikörpers.

Sie kristallisierten Teilstücke und ermittelten deren atomaren Aufbau mittels Röntgenstrukturanalyse, verglichen Teilabschnitte mit bereits bekannten Strukturen anderer Immunglobuline. Die Strukturen anderer Teile des Antikörpers wurden mittels Kernmagnetresonanz-Spektroskopie gelöst. Wieder und wieder verglichen sie die ermittelten Strukturen und räumlichen Abstände mit den Ergebnissen von Röntgenstreumessungen an natürlichen Hai-Antikörpern und konnten so schließlich ein vollständiges Modell des Antikörpers aufbauen.

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