Zellkulturmodell erleichtert Suche nach Therapieansätzen Hepatitis E: Häufige Virusvariante zeigt offene Flanke

Jährlich sterben etwa 70.000 Menschen an Hepatitis E. Eine Impfung existiert nicht und die Erreger werden gegen gängige antivirale Medikamente häufig resistent. Dafür verantwortlich ist eine besonders vermehrungsfreudige Virusvariante. Gerade sie hat der Forschung jedoch nun zu einem Zellkulturmodell verholfen, mit dem sich neue Wirkstoffe erforschen lassen. Silvestrol, ein Naturstoff aus Mahagonipflanzen, könnte ein solcher Kandidat sein.

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Ruhr-Universität Bochum

Bochum – Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist Hauptursache für virusverursachte akute Leberentzündungen. Der Erreger wird häufig durch kontaminiertes Trinkwasser oder verunreinigte Lebensmittel übertragen. Oft heilt die Infektion von allein aus – jedoch nicht immer: Etwa 70.000 Menschen sterben jedes Jahr an Hepatitis E.

Das Hepatitis-E-Virus hat für die Forschung lange ein Schattendasein geführt. Während die Infektion bei ansonsten gesunden Menschen ohne Folgen und häufig ohne Symptome wieder ausheilt, kann Hepatitis E für Menschen mit schwachem oder unterdrücktem Immunsystem gefährlich werden. „Organempfänger oder HIV-Patienten sind zum Beispiel zwei Risikogruppen für eine chronische Hepatitis-E-Infektion, die schwerwiegend verlaufen kann“, sagt Dr. Daniel Todt von der Abteilung für Medizinische und Molekulare Virologie an der Medizinischen Fakultät der RUB.

Gegen Hepatitis E ist keine Impfung möglich

Anders als gegen viele andere Viren gibt es gegen Hepatitis E keine Impfung und auch keine spezifisch wirksamen Medikamente. Wirkstoffe, die allgemein gegen Viren eingesetzt werden, wie Interferon Alpha oder Ribavirin, wirken bei vielen Patienten, aber nicht bei allen. „Wenn sie versagen, gibt es in der Klinik zurzeit keine Alternative“, so Todt.

Wieso ist das Hepatitis-E-Virus so wandelbar?

Um wirksame Therapien zu entwickeln, fehlt es bisher an Wissen über das Virus. Wie genau vermehrt es sich? Was macht es so wandelbar? Warum kann es sich der Wirkung bekannter Medikamente manchmal entziehen? Um das herauszufinden, sammelten und analysierten Daniel Todt und Prof. Dr. Eike Steinmann Serumproben von Patienten mit chronischer HEV-Infektion über bis zu ein Jahr. Darunter waren sowohl Patienten, die auf die Behandlung mit Ribavirin ansprachen, als auch solche, bei denen diese Therapie versagte.

Im Mittelpunkt des Interesses der Forscher stand die Erbinformation des Virus, denn sie ist der Schlüssel zu seiner Anpassungsfähigkeit. HEV trägt seine genetische Information in Form eines einzigen RNA-Stranges mit rund 7.200 Bausteinen, den Nukleotiden, in sich. Diese RNA enthält unter anderem den Bauplan für eine Polymerase, mit deren Hilfe die Erbinformation vervielfältigt wird. Sie ist fehleranfällig und enthält im Gegensatz zu zum Beispiel Polymerasen von Säugetieren keine Fehlerkorrektur. „Das bedeutet, dass während der Vervielfältigung des Erbguts durch Fehler unzählige genetische Varianten desselben Virus entstehen“, erklärt Eike Steinmann. „Im Wirt entsteht dadurch eine virale Population.“

Tiefensequenzierung gewährt umfassende Einblicke

Die Forscher untersuchten das Erbgut dieser Viruspopulationen mittels einer sogenannten Tiefensequenzierung zu verschiedenen Zeitpunkten. Bei dieser noch neuen Methode geht es darum, die genetische Information möglichst aller Viren einer Probe so vollständig wie möglich abzubilden. „Zuvor hat man immer nur die Geninformationen derjenigen Viruspartikel analysiert, die am häufigsten vertreten waren“, erläutert Daniel Todt.

Mit der Tiefensequenzierung konnten die Forscher hingegen auch untersuchen, welche Virusvarianten in welcher Menge jeweils in der Population vorhanden waren und wie sich diese Mengenverteilung über die Zeit entwickelte. Insbesondere waren diese Beobachtungen unter dem Einfluss der Therapie mit Ribavirin interessant.

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Eine genetische Variante fiel besonders auf

Die Auswertung der Untersuchungen zeigte, dass die Viruspopulationen bei chronisch HEV-infizierten Patienten besonders variantenreich waren. Bestimmte genetische Varianten traten bei Patienten, bei denen die Ribavirintherapie versagte, gehäuft auf. „Interessanterweise waren diese Varianten oft schon vor Therapiebeginn vorhanden, allerdings in geringer Zahl“, beschreibt Daniel Todt. „Mit der Zeit wurden sie dann aber zur dominanten Variante der Population.“

Eine bestimmte genetische Variante fiel den Forschern besonders auf: Sie wirkte sich auf die Vermehrung des Virus extrem vorteilhaft aus – ein glücklicher Zufall für das Virus. Durch die rasante Vermehrung wurde diese Variante innerhalb der Population schnell dominant und führte zu einem extremen Anstieg der Viruszahl. „Dagegen konnte der Wirkstoff Ribavirin nichts mehr ausrichten, somit kam es wahrscheinlich zur Resistenz“, erklärt Daniel Todt.

Vorhersage von Ribavirin-Therapieresistenz

Für die Forscher ermöglicht es diese Erkenntnis, den Erfolg einer Therapie mit Ribavirin für einen einzelnen Patienten früh vorherzusagen. „Dafür müssen wir zu Beginn der Behandlung die genetische Information der Viruspopulation und ihre Entwicklung beobachten“, so Daniel Todt, der für diese Arbeiten mit mehreren Preisen ausgezeichnet wurde.

Für die Bochumer Forscher war die Entdeckung der extrem vermehrungsfreudigen Virusvariante auch in anderer Hinsicht ein Glücksfall. Sie erlaubte es erstmals, ein Zellkultursystem für Hepatitis E zu etablieren. „Bisher war es nicht gelungen, die Viren in Kultur ausreichend zu vermehren, sodass das Messfenster für die Untersuchung von Hepatitis E in Zellkultur viel zu klein war“, so Eike Steinmann.

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