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Komplexe KI-Anwendung Mit künstlicher Intelligenz die Regulation der Gene verstehen

Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Kaum etwas ist so komplex wie die Genregulation und ist gleichzeitig verantwortlich für alle Ausprägungsformen des Lebens. Sich bei der Mammutaufgabe den regulatorischen Code des Lebens zu entschlüsseln auch künstlicher Intelligenz zu bedienen, ist daher naheliegend – und erfordert viel „natürliche“ Intelligenz.

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Abb. 1: Damit auch die klinische Forschung Zugang zu den aktuellsten Algorithmen erhält, hat Prof. Julien Gagneur von der Technischen Universität München (TUM) u.a. eine 
Open-Access-Plattform aufgebaut.
Abb. 1: Damit auch die klinische Forschung Zugang zu den aktuellsten Algorithmen erhält, hat Prof. Julien Gagneur von der Technischen Universität München (TUM) u.a. eine 
Open-Access-Plattform aufgebaut.
(Bild: TUM)

LP: Bei „Künstlicher Intelligenz“ kommen Computerspiele oder menschenähnliche Roboter in Filmen in den Sinn. Sie nutzen KI jedoch, um komplexe Anweisungen der Genregulation in der DNA zu entschlüsseln, also sozusagen dem regulatorischen Code allen Lebens näher zu kommen. Wie gelingt das?

Prof. Dr. Julien Gagneur: Das übergeordnete Bestreben der KI ist in der Tat, Intelligenz zu simulieren. Ziel ist wie Sie sagen, beispielsweise Computerspiele zu spielen oder Roboter mit menschenähnlichen intelligenten Verhaltensweisen zu entwickeln. Die überwiegende Mehrheit der KI-Anwendungen verfolgt indes bescheidenere Ziele, bleibt aber dennoch sehr leistungsfähig. Ich spreche hier von einer Klasse von Problemen, die als „überwachtes Lernen“ bezeichnet werden. Überwachte Lernalgorithmen sind Algorithmen, die lernen, wie eine Eingabe in eine Ausgabe umgewandelt wird. Zu den Anwendungsbeispielen gehören E-Mail-Spam-Filter, die E-Mail-Inhalte als Eingabe für eine einfache Markierung „Spam/kein Spam“ zuordnen und von der manuellen Kennzeichnung lernen, die Benutzer im Laufe der Jahre bereitgestellt haben. Fortgeschrittenere Tools sind Gesichtserkennungsalgorithmen (Zuordnung eines Bildes zu einer Personenidentität) oder Übersetzungsalgorithmen. In meiner Arbeit verwenden wir überwachte Lernalgorithmen, die die DNA-Sequenz als Eingabe verwenden und eine Ausgabe vorhersagen – beispielsweise das Expressionsniveau eines Gens oder einige komplexere experimentelle Daten im Zusammenhang mit der Genregulation.

LP: Was sind neuronale Netze und wie funktioniert Base Pair Network?

Prof. Gagneur: Neuronale Netze sind eine leistungsstarke Klasse mathematischer Funktionen für überwachte Lernprobleme. Sie können mit einem einfachen Trick gut an die Genetik angepasst werden. Man codiert eine Nukleotidsequenz als Schwarzweißbild, welches so breit wie die Sequenz lang und vier Pixel hoch ist. Jede der vier Reihen entspricht einem der vier Nukleotide A, C, G und T. Von da an können Algorithmen, die ursprünglich für die Bildbearbeitung entwickelt wurden, auf DNA angewendet werden. Die so genannten „Deep Convolutional“ neuronalen Netze sind genau von diesem Typ und funktionieren bemerkenswert gut, um Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen, aber auch Abstand und Orientierung zwischen Bindungsstellen zu erfassen.

Die Kerninnovation mit Base Pair Network (BP-Net) war dann zweifach: Zuerst werden sehr rohe experimentelle Daten vorhergesagt. Wir haben uns ChIP-nexus angesehen, ein genomweiter NGS-basierter Assay mit einer Leseabdeckung, die einen scharfen Peak um die Bindungsstellen der untersuchten Transkriptionsfaktoren aufweist. Der Schlüssel bei BP-Net war es, keine Vorverarbeitung der Daten durchzuführen. Stattdessen sagt der Algorithmus die rohe experimentelle Ausgabe direkt aus der DNA-Sequenz voraus. Dies geschah mit einer bemerkenswerten Genauigkeit: mit Spitzenpositionen, die den beobachteten so nahe kamen wie denen aus Wiederholungsexperimenten. Die zweite Neuerung bestand darin, eine Modellinterpretationsstrategie anzuwenden. BP-Net ist, wie viele neuronale Netze, von Natur aus eine Black Box. Wir wollten seine Parameter nicht interpretieren, sondern verwendeten das Modell in silico mit Fragen wie: „Welcher Teil der Eingabesequenz ist für die Form des Profils wichtig?“, um dadurch Bindemotive zu enthüllen oder: „Was wäre die Ausgabe, wenn diese beiden Motive in dieser Ent­fernung wären?“, um dadurch eine Abstandspräferenz von 10,5 bp sichtbar zu machen, die mit Strukturdaten übereinstimmt.

LP: Welche Muster konnten Sie bereits entdecken? Wie lassen sich die Erkenntnisse z. B. in der medizinischen Diagnostik umsetzen?

Prof. Gagneur: BP-Net enthüllte TF-Motive und die Bedeutung des Abstands zwischen Motiven. Es erlaubte auch, die Wichtigkeit der Bindungsreihenfolge genau zu bestimmen. Um effektiv zu binden, müssen einige Transkriptionsfaktoren andere Transkriptionsfaktoren binden (Pioniere), und dies könnte mit dem Modell vorhergesagt werden. Die Humangenetik, insbesondere für die Diagnostik seltener Krankheiten und die Onkologie für die Interpretation von Mutationen in Tumoren, wird letztendlich von der Anwendung von BP-Net und anderen ähnlichen Instrumenten profitieren. Es muss jedoch noch mehr Arbeit geleistet werden: Erstens muss BP-Net auf Daten von mehr Transkriptionsfaktoren angewendet werden (laufende Arbeit). Zweitens müssen wir in der Lage sein, die Auswirkungen von störender TF-Bindung auf die Genexpression vorherzusagen und schließlich die quantitative Veränderung in der Genexpression präzise mit der Pathogenität zu verknüpfen.

LP: Können Sie voraussagen, bis wann der der komplette regulatorische Code entschlüsselt sein wird?

Prof. Gagneur: Nein, aber dies ist eine meiner Lieblingsfragen. Das Knacken des vollständigen Codes könnte eine unendliche Aufgabe sein. Jede genetische Variation kann die Genexpression sogar sehr geringfügig beeinflussen. Welche Basis ist Teil „des Codes“? Sind es Basen im Kern von Transkriptionsfaktormotiven oder solche in den flankierenden Regionen? Welche Komplexität der Grammatik ist zu berücksichtigen? Vollständigkeit ist schwer zu erreichen. Ein pragmatischer Weg ist es daher, uns wie Ingenieure messbare und erreichbare Ziele zu geben. Welche Fraktionen der genetischen Varianten mit einer zweifachen oder höheren Auswirkung auf die Genexpression können wir beispielsweise erklären, wenn wir alle bisher bekannten regulatorischen Elemente berücksichtigen? Mir sind keine Studien bekannt, die sich auf diese Weise mit dieser Frage befassen. Wir haben es auch nicht getan. Wir entwickeln jedoch einen Speicher namens Kipoi (kipoi.org), um Vorhersagemodelle für die Genomik zu sammeln und zu standardisieren. Vielleicht werden wir als Wissens-Gemeinschaft in den kommenden Jahrzehnten quantitative Antworten auf dieses Problem haben und hoffentlich interessante Erkenntnisse auf unserem Weg machen.

Herr Prof, Gagneur, vielen Dank für das Gespräch

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