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Der Mensch zum Selberbauen?

Möglichkeiten und Grenzen Stammzell-basierter Testverfahren in der Wirkstoffforschung

| Autor / Redakteur: Prof. Dr. Jan G. Hengstler*, Wiebke Albrecht*, Tim Brecklinghaus*, David Feuerborn*, Patrick Nell*, Anna Cherianidou**, Dr. Karolina Edlund*, Prof. Dr. Agapios Sachinidis** / Dr. Ilka Ottleben

Menschliche Leberzellen und der Mikroskop (Symbolbild)
Menschliche Leberzellen und der Mikroskop (Symbolbild) (Bild: ©sinhyu - stock.adobe.com)

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Stammzellen bieten großes Potenzial, auch für die Pharmaforschung. Nicht zuletzt ließen sich durch den Einsatz Stammzell-basierter Testverfahren die Anzahl von Tierversuchen reduzieren. Noch haben solche Tests Limitationen. Doch warum ist das so und lassen sie sich überwinden?

Stammzellen sind besonders und sie sind begehrt. Denn – im Prinzip kann aus Stammzellen jeder Zelltyp des menschlichen Körpers hergestellt werden. Das eröffnet vielfältige Möglichkeiten. Im Bereich der Pharmakologie und Toxikologie könnten Medikamente an diesen Zellen auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet werden. Trotzdem werden stammzellbasierte Testverfahren noch nicht in größerem Umfang in der Routine eingesetzt. Welche Probleme müssen noch überwunden werden?

Sichere Medikamente?

Wann ein Medikament als sicher einzustufen ist, weiß man mit letzter Verbindlichkeit erst dann, wenn viele Patienten eine spezielle Therapie erhalten haben. Die Herausforderung für Toxikologen besteht jedoch darin, eine giftige Wirkung schon zu erkennen, bevor Menschen zu Schaden gekommen sind. Bei dieser Beurteilung geht es i.d.R. nicht um die Frage, ob eine Substanz grundsätzlich giftig ist oder nicht. Vielmehr ist es entscheidend, ob bei einer bestimmten Dosis der Substanz schädliche Wirkungen auftreten. Denn auch scheinbar harmlose Substanzen wie Zucker oder Wasser wären schädlich oder sogar tödlich, wenn extrem hohe Dosen aufgenommen würden. Bei Medikamenten interessiert daher die Frage, ob die therapeutische Dosis harmlos oder toxisch ist; bei Chemikalien interessiert die Dosis, welche wir im Alltag z.B. durch Lebensmittel aufnehmen können, ohne dass es zu schädlichen Wirkungen kommt.

Tierversuch vs. Kulturschale

Herkömmlicherweise verabreicht man Prüfsubstanzen an Tiere, meist Mäuse oder Ratten. Von Interesse ist die höchste Dosis, die gerade noch keine schädlichen Effekte auslöst. Diese sollte viel höher sein, als die im Menschen einzusetzende Dosis. Eine Einschränkung von Tierversuchen sind die Interspezies-Unterschiede; Zellen verschiedener Arten sprechen manchmal unterschiedlich auf Chemikalien an. Doch sobald ein Wirkmechanismus aufgeklärt ist, kann verglichen werden, ob er in menschlichen Zellen in ähnlicher Weise auftritt wie im Versuchstier.

Tests in der Kulturschale haben den Vorteil, dass menschliche Zellen eingesetzt werden können – somit entfällt das Problem der Interspeziesunterschiede und die Notwendigkeit von Tierversuchen wird verringert. Es bleibt die Herausforderung der Pharmakokinetik: Ein Organismus nimmt eine Substanz auf, sie gelangt ins Blut und zu den Zellen, in welchen Toxizität ausgelöst werden kann; gleichzeitig wird die Substanz wieder über Urin und Stuhl ausgeschieden. In der Kulturschale findet Derartiges nicht statt. Daher ist man auf Rechenmodelle angewiesen, um einen Bezug zwischen einer experimentell eingestellten Konzentration im Kulturmedium und einer vom Organismus aufgenommenen Dosis herzustellen.

Trotz dieser Einschränkungen haben Tests in der Kulturschale wichtige Fortschritte ermöglicht. Falls z.B. eine bestimmte Konzentration eines in Entwicklung befindlichen Medikaments im Blut benötigt wird, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, diese Konzentration jedoch kultivierte menschliche Leberzellen schädigt, dann erscheint die weitere Entwicklung dieser Substanz als Medikament sinnlos und Tierversuche können so vermieden werden. Mit Tests in der Kulturschale können also ganz besonders toxische Substanzen schon im Vorfeld aussortiert werden. Dies gelingt bereits relativ zuverlässig für die Vorhersage einer reizenden Wirkung an Haut und Auge oder für die Eigenschaft von Chemikalien, Veränderungen an der DNA zu verursachen – eine Wirkung, die zu Krebs führen kann.

Lebertoxizität kann ebenfalls mit gewissen Einschränkungen in vitro untersucht werden. Doch hierfür sind Hepatozyten erforderlich, die aus operativ entnommenem Lebergewebe gewonnen werden, z.B. das gesunde Randgewebe bei der Entfernung von Lebermetastasen. Dies ist aufwändig und die Verfügbarkeit menschlicher Hepatozyten ist limitiert. Daher wäre es ein großer Fortschritt, wenn Leberzellen aus Stammzellen gewonnen werden könnten.

Gewebe aus Stammzellen

Fortschritte der Stammzellbiologie haben es ermöglicht, dass im Prinzip jeder menschliche Zelltyp in der Kulturschale hergestellt werden kann (s. Abb. 1). Hierbei werden u.a. menschliche embryonale Stammzellen (hESC) verwendet. Diese Zellen müssen aus menschlichen Embryonen gewonnen werden; eine Technik, die in Deutschland nicht vorgenommen werden darf. Im Gegensatz dazu können induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) aus beispielsweise dem Hautgewebe eines beliebigen Patienten hergestellt werden (Reprogrammierung; s. Abb. 1), was sowohl für personalisierte Untersuchungen, aber auch für die unbegrenzte Produktion der Zellen Vorteile bietet.

Beide Stammzelltypen können zu Zellen des entsprechenden Keimblatts (Endo-, Meso-, Ektoderm) differenziert werden; danach wird durch spezielle Kulturbedingungen, oder auch genetische Manipulation, die Differenzierung zu bestimmten, reifen Zelltypen angestrebt. Ein Beispiel: Leberzellen (Hepatozyten) entstehen aus der Leberknospe, die vom Vorderdarm gebildet wird, eine Struktur, welche aus dem Endoderm hervorgeht (s. Abb. 2A).

Die Mechanismen, welche diesen Entwicklungsprozess voranbringen, sind in Grundzügen verstanden (s. Abb. 2B). So sind für die Ausbildung des Vorderdarms Zytokine aus der Gruppe der Wnt-Faktoren und Fibroblastenwachstumsfaktoren (z.B. FGF4) wichtig. Damit sich dann eine Leberknospe ausbildet, muss z.B. BMP auf das Gewebe einwirken, ein Protein, das im benachbarten kardialen Mesoderm gebildet wird. Dieses Wissen hat es ermöglicht, entsprechende Entwicklungsschritte in vitro nachzuvollziehen (s. Abb. 2C). So gelingt es, „Hepatozyten-ähnliche Zellen“ (HLC) herzustellen, die echten Hepatozyten ähnlich sehen und auch einige Funktionen übernehmen; z.B. produzieren sie das Serumprotein Albumin. Ähnliche Erfolge gibt es auch für weitere Zelltypen, wie rhythmisch kontrahierende Herzmuskelzellen, Vorläufer von Nervenzellen und Nierenepithelzellen.

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