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Was bringen die Änderungen im europäischen Arzneibuch? Normgerecht im Wägeprozess

Die europäische Pharmakopöe ist ein wichtiges Regelwerk für Arzneimittelproduzenten. Auch im Labor gibt sie viele Methoden und Arbeitsschritte vor. Was bedeutet die jüngste Aktualisierung für den Wägeprozess?

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Abb.1: Um konform nach der europäischen Pharmakopöe wägen zu können, müssen einige Voraus­setzungen erfüllt werden.
Abb.1: Um konform nach der europäischen Pharmakopöe wägen zu können, müssen einige Voraus­setzungen erfüllt werden.
(Bild: Sartorius AG)

Auf der 168. Tagung der Kommission der europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur.) am 24. und 25. November 2020 wurde die Ergänzung 10.6 mit vier allgemeinen Kapiteln und neun einzelnen Monografien beschlossen. Diese Neuerungen wurden am 1. Juli 2021 veröffentlicht und treten am 1. Januar 2022 verbindlich in Kraft. Bestandteil der Ergänzung 10.6 ist das neue Kapitel 2.1.7 „Balances for analytical purposes“ („Waagen für analytische Zwecke“). Kapitel 2.1.7 beschreibt erstmalig grundsätzliche Anforderungen für den Einsatz von Waagen in analytischen Verfahren. Konkret bedeutet es, dass alle Wägungen, die zur Prüfung auf Einhaltung von Monografien der europäischen Pharmakopöe durchgeführt werden, den im Kapitel 2.1.7 niedergeschriebenen Empfehlungen und Anforderungen unterliegen. Im Detail behandelt das Kapitel folgende Aspekte:

  • Verwendung von SI-Einheiten (Definition des Begriffs Masse),
  • Charakterisierung unterschiedlicher Waagentypen (mechanisch und elektronisch),
  • Definition von Waagentypen nach deren Teilungswert (Auflösung),
  • diverse Anforderungen an den Aufstellungsort der Waage und Betrachtung spezieller Umwelteinflüsse wie Magnetismus und Elektrostatik, die einen Einfluss auf die Wägeleistung haben können,
  • Anforderungen an Wägegefäße sowie
  • Vorschriften zur Kalibrierung und Leistungsüberprüfung von Waagen.

Ein Großteil der Empfehlungen und Anforderungen ist allgemeiner Natur und nicht grundsätzlich neu für Anwender im pharmazeutischen Umfeld. Die amerikanische Pharmakopöe (USP) enthält in den Kapiteln 41 und 1251 etliche vergleichbare Inhalte, im Detail allerdings gibt es doch unterschiedliche Anforderungen hinsichtlich Kalibrierungen und Leistungsüberprüfungen von Waagen. Generell müssen Waagen regelmäßig kalibriert und zwischen den Kalibrierungen mit Leistungstests überprüft werden. Die Prüfintervalle müssen im Qualitätsmanagementsystem des Anwenders dokumentiert sein.

Weitere Informationen zu den Cubis-II-Waagen von Sartorius

Richtige Kalibrierung von Waagen

Gemäß Kapitel 2.1.7 müssen Waagen regelmäßig durch den Anwender oder externe Dienstleister kalibriert werden. Ziel ist dabei die Rückführbarkeit der Messergebnisse auf nationale oder internationale Normale zu gewährleisten. Dazu müssen z.B. kalibrierte Gewichtssätze verwendet werden bzw. ein Kalibrierschein durch ein nach ISO/IEC 17025 akkreditiertes Kalibrierlabor ausgestellt werden. Zur externen Kalibrierung durch den Anwender sind moderne Laborwaagen mit Softwarelösungen ausgestattet (soweit regulatorisch erlaubt), die einen geführten Arbeitsablauf beinhalten (s.Abb.2).

Abb.2: Das Waagenmodell Cubis II MCA bietet mit der Softwareanwendung Benutzerkalibrierung einen geführten Ablauf zur Kalibrierung der Waage mit bis zu fünf Prüfgewichten. Für jedes Gewicht kann eine Warn- und Eingreifgrenze festgelegt werden. Liegt das Ergebnis einer Kalibrierung über der Warngrenze, erhält der Anwender eine Warnmeldung, liegt es über der Eingreifgrenze, wird die Waage für weitere Wägungen gesperrt, der Administrator muss die Meldung quittieren und die Kalibrierung erfolgreich wiederholt werden. Für jedes Prüfgewicht werden die Langzeitergebnisse in einer Grafik aufgetragen. Messwerte innerhalb der zulässigen Grenzen werden grün dargestellt, oberhalb der Warngrenze gelb und oberhalb der Eingreifgrenze rot.
Abb.2: Das Waagenmodell Cubis II MCA bietet mit der Softwareanwendung Benutzerkalibrierung einen geführten Ablauf zur Kalibrierung der Waage mit bis zu fünf Prüfgewichten. Für jedes Gewicht kann eine Warn- und Eingreifgrenze festgelegt werden. Liegt das Ergebnis einer Kalibrierung über der Warngrenze, erhält der Anwender eine Warnmeldung, liegt es über der Eingreifgrenze, wird die Waage für weitere Wägungen gesperrt, der Administrator muss die Meldung quittieren und die Kalibrierung erfolgreich wiederholt werden. Für jedes Prüfgewicht werden die Langzeitergebnisse in einer Grafik aufgetragen. Messwerte innerhalb der zulässigen Grenzen werden grün dargestellt, oberhalb der Warngrenze gelb und oberhalb der Eingreifgrenze rot.
(Bild: Sartorius AG)

Darüber hinaus bieten Waagenhersteller über ihren Service oder externe Dienstleister die Kalibrierung von Waagen inklusive Dokumentation der Ergebnisse im Kalibrierschein an. Bezüglich routinemäßiger Kalibrierungen empfiehlt Kapitel 2.1.7 im Falle von Wartungs- oder Justagearbeiten, Reparaturen oder Änderungen des Installationsortes der Waage explizit eine Eingangs- und Ausgangkalibrierung, die jeweils in einem Kalibrierschein dokumentiert sein muss, um die Rückverfolgbarkeit der Messergebnisse sicherzustellen. Kapitel 2.1.7 geht auch auf das Thema der internen Kalibrierung/Justierung ein. Moderne Laborwaagen sind mit entsprechenden Systemen ausgestattet und initiieren nach bestimmten Kriterien (z.B. Zeit, Temperaturänderungen, Start von Wägeanwendungen) automatisch die Neujustage. Kapitel 2.1.7 empfiehlt explizit die Verwendung der internen Kalibrierung/Justage (soweit regulatorisch erlaubt), um die Frequenz von Leistungsprüfungen zu reduzieren.

Leistungsprüfungen bei Waagen

Unter Leistungsprüfungen fallen Tests zur Überprüfung der Präzision und der Genauigkeit der Waage. Darunter sind Wiederholbarkeits- und Empfindlichkeitsmessungen zu verstehen, mit denen die zufällige und systematische Messabweichung ermittelt werden. Mit der Messung der Wiederholbarkeit wird die Präzision und mit der Messung der Empfindlichkeit die Genauigkeit einer Waage überprüft. Grundsätzlich sind diese Prüfkonzepte auch aus der amerikanischen Pharmakopöe (USP Kapitel 41) bekannt und die geforderten Abläufe sind identisch, allerdings sind in Kapitel 2.1.7 Anforderungen definiert, die über jene der USP hinausgehen.

Für den Wiederholbarkeitstest spricht Kapitel 2.1.7 die Empfehlung aus, dass die Prüflast kleiner als 5% der maximalen Kapazität der Waage sein sollte, kleinstenfalls jedoch 100mg. Das Prüfgewicht wird zehnmal gewogen und die Standardabweichung aus den Messergebnissen berechnet. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn die zweifache Standardabweichung geteilt durch das vom Anwender festzulegende gewünschte kleinste Nettogewicht (desired smallest net weight) nicht größer als 0,10% ist. Zur Berechnung der Mindesteinwaage unter Nutzung der Standardabweichung gilt dieselbe Formel wie in USP Kapitel 41:

mmin = 2000x·s (s = Standardabweichung, wobei ein Wert von 0,41x·d für die Standard-abweichung verwendet wird, falls s≤0,41x·d ist)

Abb.4: Zur Überwachung der Mindesteinwaage beim Waagenmodell Cubis II MCA: Mit der Softwareanwendung Minimaleinwaage kann die vom Anwender gewünschte kleinste Nettoeinwaage gesetzt werden.
Abb.4: Zur Überwachung der Mindesteinwaage beim Waagenmodell Cubis II MCA: Mit der Softwareanwendung Minimaleinwaage kann die vom Anwender gewünschte kleinste Nettoeinwaage gesetzt werden.
(Bild: Sartorius AG)

Entsprechend liegt die untere Grenze für die zulässige Mindesteinwaage gemäß der europäischen Pharmakopöe auch bei 820xd (s.Abb.4). Der Testablauf, der Rechenweg zur Bestimmung der Mindesteinwaage und die untere zulässige Grenze von 820xd sind identisch mit den Anforderungen aus USP Kapitel 41. Die Vorgabe der europäischen Pharmakopöe Kapitel 2.1.7 eine Prüflast kleiner als 5% der maximalen Kapazität der Waage für den Wiederholbarkeitstest zu verwenden, ist in USP Kapitel 41 nicht zu finden. Stattdessen wird dort sogar darauf hingewiesen, dass die Verwendung kleiner Prüfgewichte nicht notwendig ist: „…use of a small test weight, which may be difficult to handle, is not required“. Diese Aussage steht zwar nicht direkt im Widerspruch zur Empfehlung der europäischen Pharmakopöe, hat allerdings nicht den gleichen Charakter wie die Angaben in Kapitel 2.1.7.

Durchführung des Empfindlichkeitstests

Der Empfindlichkeitstest wird ebenfalls wie in USP Kapitel 41 beschrieben durchgeführt. Dazu wird eine Prüflast zwischen 5 und 100% der Wägekapazität einmal auf die Waage gestellt und die Abweichung ermittelt. Weder der Ablauf noch die Anforderung, dass die Prüflast mehr als 5% der maximalen Kapazität der Waage betragen muss, unterscheiden sich zwischen Ph.Eur. und USP. Auch die Genauigkeitsanforderungen an die Prüfgewichte sind identisch. Das Akzeptanzkriterium für den Empfindlichkeitstest allerdings ist in Ph.Eur. Kapitel 2.1.7 strenger definiert. Gilt nach USP Kapitel 41 eine Abweichung von bis zu 0,10% noch als akzeptabel, darf laut der europäischen Pharmakopöe die Abweichung höchstens 0,05% betragen.

Abb.3: Ausschnitt aus einem Zertifikat zur Bestätigung der Einhaltung der Anforderungen gemäß USP Kapitel 41. Dargestellt sind die Ergebnisse der Wiederholbarkeitsprüfung und die daraus berechnete Mindesteinwaage. Ein entsprechendes Zertifikat wird auch gemäß Ph.Eur. Kapitel 2.1.7 angeboten.
Abb.3: Ausschnitt aus einem Zertifikat zur Bestätigung der Einhaltung der Anforderungen gemäß USP Kapitel 41. Dargestellt sind die Ergebnisse der Wiederholbarkeitsprüfung und die daraus berechnete Mindesteinwaage. Ein entsprechendes Zertifikat wird auch gemäß Ph.Eur. Kapitel 2.1.7 angeboten.
(Bild: Sartorius AG)

Einige Waagenhersteller und Serviceunternehmen bieten den Leistungstest mit entsprechender Dokumentation als Dienstleistung an (s.Abb.3). Obwohl es grundsätzlich Aufgabe des Anwenders ist, mit regelmäßigen Leistungstests sicherzustellen, dass die Anforderungen der Ph.Eur. eingehalten werden, kann eine solche zusätzliche Bestätigung durch einen unabhängigen externen Dienstleister zusätzliche Sicherheit bringen.

Zusammenfassend betrachtet bringt die europäische Pharmakopöe strengere Anforderungen mit sich. Auch wenn nicht zwingend vorgeschrieben, ist die Verwendung von zwei unterschiedlichen Prüfgewichten für die Wiederholbarkeits- und Empfindlichkeitsmessungen sehr zu empfehlen. Die US-Pharmakopöe hat sich zu diesem Thema nicht so klar positioniert, hier erfüllt die Beschränkung auf ein Prüfgewicht immer noch alle Anforderungen.

Abb.5: Wiederholbarkeits- und Empfindlichkeitsmessung beim Waagenmodell Cubis II MCA mittels der Softwareanwendung USP Advanced. Die aus den Messungen berechnete Standardabweichung wird von der Software hinsichtlich der Anforderungen der Ph.Eur. oder USP geprüft. Sind die Anforderungen erfüllt, besteht die Option, die daraus berechnete Mindesteinwaage zu übernehmen.
Abb.5: Wiederholbarkeits- und Empfindlichkeitsmessung beim Waagenmodell Cubis II MCA mittels der Softwareanwendung USP Advanced. Die aus den Messungen berechnete Standardabweichung wird von der Software hinsichtlich der Anforderungen der Ph.Eur. oder USP geprüft. Sind die Anforderungen erfüllt, besteht die Option, die daraus berechnete Mindesteinwaage zu übernehmen.
(Bild: Sartorius AG)

Darüber hinaus gibt Ph.Eur. Kapitel 2.1.7 ein strengeres Akzeptanzkriterium für den Empfindlichkeitstest vor. Firmen im pharmazeutischen Umfeld, die Arzneimittel für den europäischen Markt produzieren, haben ein halbes Jahr Zeit, sich mit den neuen Vorschriften vertraut zu machen und müssen ab dem kommenden Jahr alle Kriterien des neuen Kapitels 2.1.7 erfüllen.

Mehr zu den neuen Anforderungen der europäischen Pharmakopöe finden Sie auch in diesem Whitepaper.

(ID:47589804)