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Prozessoptimierung im Bioreaktor Penicillin aus dem Computer

| Autor / Redakteur: Dr. Florian Aigner* / Christian Lüttmann

Die Herstellung von Penicillin erfolgt in Bioreaktoren. Dort produziert ein spezieller Schimmelpilz in einem Nährmedium den begehrten Wirkstoff. Anders als bei rein synthetischen chemischen Prozessen ist die biologische Penicillin-Synthese sehr schwer zu modellieren. Doch genau das haben Forscher der TU Wien nun mit hoher Zuverlässigkeit geschafft. Dadurch lässt sich der Herstellungsprozess viel besser kontrollieren, heißt es von den Wissenschaftlern.

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Julian Kager bei der Arbeit am Bioreaktor.
Julian Kager bei der Arbeit am Bioreaktor.
(Bild: TU Wien)

Wien/Österreich – Seit Jahrtausenden machen Menschen sich Mikroorganismen zu Nutze, um chemische Reaktionen ablaufen zu lassen: etwa beim Bierbrauen. Biochemische Verfahren sind allerdings recht kompliziert. Viele Reaktionen laufen gleichzeitig ab und beeinflussen einander, zahlreiche Parameter spielen eine Rolle, nicht alle von ihnen kann man direkt messen.

An der TU Wien arbeiten Forscher daran, solche Prozesse trotz aller Schwierigkeiten im Detail zu untersuchen. In Kooperation mit dem Pharma-Hersteller Sandoz haben sie nun einen Penicillin-Herstellungsprozess analysiert und am Computer umfassend nachgebildet. So gelingt es, auch Parameter zu ermitteln, die gar nicht direkt gemessen werden können. Die Erkenntnisse daraus nutzt Sandoz nun, um permanent einen vollständigen Überblick über die Abläufe im Bioreaktor zu bewahren und für optimale Qualität zu sorgen.

Fundiertes Wissen statt Black Box

Manche chemische Reaktionen sind ganz einfach zu durchschauen: Wenn Wasserstoff mit Sauerstoff verbrennt, entsteht Wasser – auf eindeutig vorhersagbare Weise, in exakt vorherberechenbarer Menge. Doch wie berechnet man, mit welcher Geschwindigkeit ein Pilz unter den sich ständig ändernden Bedingungen im Bioreaktor wächst und produziert?

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Die Geschichte des Penicillins: Eine Zufallsentdeckung

Penicillin gehört zu den bekanntesten und ältesten Vertretern von Antibiotika. Bekannt wurde es durch eine Zufallsentdeckung von Alexander Fleming. Als der Bakteriologe im September 1928 aus seinem Urlaub zurück ins Labor kam, waren die Proben seiner Bakterienkulturen mit Schimmel übersät. In einer der Petrischalen fiel Fleming etwas Ungewöhnliches auf: der Schimmelpilz hatte die gezüchteten Bakterienkolonien dort offenbar abgetötet. Einer Anekdote zufolge soll er diese Beobachtung kurz und knapp mit der Bemerkung „That’s funny“ – das ist komisch – kommentiert haben.

Es dauert rund ein Jahrzehnt, bis aus der Entdeckung ein industrieller Herstellungsprozess erwächst. Dies wird durch die Arbeit der Biochemiker Biochemikern Howard Florey und Ernst Boris Chain ermöglicht. Im Jahr 1945 erhalten sie gemeinsam mit Fleming schließlich den Medizin-Nobelpreis.

„Lange Zeit betrachtete man solche Prozesse als Black Box, die man nicht wirklich verstehen kann, die man nur mit viel Erfahrung gut zu nutzen lernt“, sagt Prof. Christoph Herwig, der am Institut für Verfahrenstechnik, Umwelttechnik und technische Biowissenschaften der TU Wien die Forschungsgruppe für Bioprozess-Technologie leitet. „Unser Ansatz ist ein anderer: Wir wollen die chemischen Abläufe in einem Bioreaktor im Detail analysieren und die Gleichungen aufstellen, die diese Abläufe beschreiben.“ So entsteht ein mathematisches Modell, das die Abläufe im Bioreaktor genau abbildet.

Berechnen, was nicht direkt messbar ist

„Viele Parameter, die für den Ablauf des Prozesses wichtig sind, kann man gar nicht direkt messen, etwa die Wachstumsrate der Mikroorganismen“, erklärt Julian Kager, der im Rahmen seiner Dissertation mit Sandoz zusammenarbeitet. „Genau deshalb ist ein umfassendes mathematisches Modell so nützlich: Wir verwenden die Daten, die beim Herstellprozess in Echtzeit zugänglich sind – etwa die Konzentrationen verschiedener Substanzen im Bioreaktor, und nutzen unser Modell, um am Computer auszurechnen, in welchem Zustand sich der Prozess aktuell aller Wahrscheinlichkeit nach befindet.“

Die Parameter, die man nicht messen kann, lassen sich somit berechnen. Das Rechenmodell kann dazu verwendet werden die Nährstoffversorgung der kultivierten Zellen während des laufenden Prozesses optimal einzustellen.

Ein Modell für die Praxis

So kompliziert und vielschichtig wie der Bioprozess selbst ist auch das Gleichungssystem, das ihn mathematisch beschreibt. „Das Gleichungssystem beschreibt ein nichtlineares dynamisches System. Winzige Variationen der Anfangsbedingungen können große Auswirkungen haben“, erklärt Kager. „Daher kann man auch nicht einfach per Hand eine Lösung ausrechnen, man muss relativ aufwändige Computersimulationen durchführen, um das System zu beschreiben.“

Die Rechenmodelle und die Algorithmen, die an der TU Wien entwickelt wurden, wendet Sandoz nun für ihren Penicillin-Herstellungsprozess an. „Wir freuen uns sehr, dass unsere Grundlagenforschung so rasch den Weg in die industrielle Anwendung gefunden hat, und dass unser Ansatz des biochemischen Modellierens nun dabei hilft, eine automatisierte Regelung des pharmazeutischen Produktionsprozesses zu ermöglichen“, sagt Julian Kager.

Orginalpublikation: J. Kager, C. Herwig, I. Stelzer: State estimation for a penicillin fed-batch process combining particle filtering methods with online and time delayed offline measurements. , Chemical Engineering Science 177, 234 (2018), DOI: 10.1016/j.ces.2017.11.049

* Dr. Florian Aigner: Technische Universität Wien, 1040 Wien/Österreich

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