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Stoffwechsel von Makrophagen So kommen Immunzellen in den Angriffsmodus

| Autor / Redakteur: Johannes Seiler* / Christian Lüttmann

Binnen Minuten schalten sie von friedlichen Aufräumarbeiten in den aggressiven Jagdmodus: Wenn Immunzellen Eindringlinge wittern, schlagen sie Alarm. Nun haben Forscher der Universität Bonn untersucht, wie genau ihr Stoffwechsel in so einem Fall umspringt. Der entdeckte Mechanismus könnte dabei helfen, Autoimmunerkrankungen besser zu behandeln.

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Sie untersuchten das Feintuning der Makrophagen: Prof. Dr. Eicke Latz (l.) und Mario Lauterbach vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn.
Sie untersuchten das Feintuning der Makrophagen: Prof. Dr. Eicke Latz (l.) und Mario Lauterbach vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn.
(Bild: Rolf Müller/UKB)

Bonn – Makrophagen sind wie die Wachhunde des Körpers, sie können Eindringlinge gewissermaßen „erschnüffeln“: Auf ihrer Zelloberfläche sitzen zahlreiche Sensoren, die Toll-like-Rezeptoren. Diese funktionieren ähnlich wie die Riechrezeptoren in der Nase: Wenn sie auf ein spezifisches chemisches Signal stoßen, werden sie aktiviert.

Es gibt verschiedene Gruppen von Toll-like-Rezeptoren, die jeweils auf unterschiedliche „Gerüche“ ansprechen: Moleküle, die sich im Laufe der Evolution als wichtige Gefahrensignale herauskristallisiert haben. Dazu gehören etwa die so genannten Lipopolysaccharide (LPS), wichtige Bestandteile der bakteriellen Zellwand und damit ein Alarmzeichen für die Abwehrzellen des Körpers. „Wir haben nun Makrophagen mit LPS konfrontiert und untersucht, was in den Minuten und Stunden danach passiert“, erklärt Mario Lauterbach vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn. In seiner Promotionsarbeit hat er in Zusammenarbeit mit anderen Forschern untersucht, wie sich der Stoffwechsel der Makrophagen bei einer Infektion ändert.

Etiketten fürs Erbgut

Die Wissenschaftler zeigten, dass sich der Zellstoffwechsel schon kurz nach LPS-Kontakt massiv umstellt: Die Makrophagen nehmen dann vermehrt Glucose aus ihrer Umgebung auf – allerdings nicht primär, um aus ihr Energie zu gewinnen. Stattdessen wandeln sie den Zucker zu so genannten Acetylgruppen um – kleinen Molekülen, die mit der Essigsäure verwandt sind. Diese dienen dann im Zellkern als eine Art Etikett: Sie werden dort zur Markierung von Erbgut-Sequenzen verwendet, die verstärkt abgelesen werden sollen.

Acetylgruppen lockern die DNA

Um zu verstehen, wie die Acetylgruppen im Zellkern wirken, muss man sich die Struktur der DNA vor Augen führen. Diese entspricht einem meterlangen, hauchdünnen Faden. So ließe sich die DNA aber nur schlecht aufbewahren, weshalb sie auf vielen kleinen Spulen aufgerollt ist, den Histonen.

Die Acetylgruppen werden von Enzymen an bestimmten Stellen der Histone befestigt und lockern dort die aufgewickelte DNA. So können die entsprechenden Gene leichter abgelesen werden. Dieser Prozess wird durch die erhöhte Acetylgruppen-Synthese nach dem Entzündungsalarm angekurbelt. „Bei den abgelesenen Genen handelt es sich zum Beispiel um Erbanlagen, die für die Ausschüttung von Entzündungs-Botenstoffen verantwortlich sind oder die Mobilität der Makrophagen verbessern“, erklärt Lauterbach.

Neuer Ansatzpunkt gegen Autoimmunkrankheiten

Dass die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren beeinflusst, wie Gene abgelesen werden, war zwar schon lange bekannt. Dafür sind aber andere Mechanismen verantwortlich als der nun entdeckte. Dieser erlaubt es vermutlich, die genetische Antwort fein zu regulieren. Daher könnten die aktuellen Studienergebnisse auch neue Ansatzpunkte liefern, um etwa die Wirkung von Impfungen zu verbessern. Denn Toll-like-Rezeptoren spielen auch für die „erlernte“ Immunantwort eine wichtige Rolle. Sie erhöht die Schlagkraft der Abwehrmechanismen gegen Infektionen, die der Körper schon einmal durchgemacht hat. Auf diesem Prinzip basiert z.B. die gezielte Resistenzbildung durch Impfen.

Bei vielen Krankheiten – etwa Rheuma, Diabetes oder der Multiplen Sklerose – ist dagegen die Immunreaktion fehlgeleitet oder zu stark. „Möglicherweise lässt sich der von uns entdeckte Vorgang so beeinflussen, dass er schädliche Entzündungsmechanismen hemmt, ohne das Immunsystem als solches zu sehr zu unterdrücken“, sagt Prof. Dr. Eicke Latz, Leiter des Instituts für Angeborene Immunität. Anstatt permanent Jagd auf (nicht vorhandene) Invasoren zu machen, könnten die Makrophagen sich wieder anderen Aufgaben zuwenden, z.B. abgestorbene Körperzellen zu entfernen.

Originalpublikation: Mario A. Lauterbach, Jasmin E. Hanke, Magdalini Serefidou, Matthew S. J. Mangan, Carl-Christian Kolbe, Timo Hess, Maximilian Rothe, Romina Kaiser, Florian Hoss, Jan Gehlen, Gudrun Engels, Maike Kreutzenbeck, Susanne V. Schmidt, Anette Christ, Axel Imhof, Karsten Hiller & Eicke Latz: Toll-like receptor signaling rewires macrophage metabolism and promotes histone acetylation via ATP-citrate lyase, Immunity, Volume 51, Issue 6, P997-1011, December 17, 2019; DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.009

* J. Seiler, Rheinische Friedrich-Wilhelms- Universität Bonn, 53115 Bonn

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