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Stammzell-Alterung im Muskel Warum Muskeln im Alter schlechter regenerieren

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Hox-Gene steuern nicht nur die Entwicklung des Embryos – sie sorgen später auch für das Altern von Muskeln, wie Biologen nun herausfanden. Hieraus könnten sich neue Therapieansätze für die Unterstützung der Muskelregeneration im Alter ergeben.

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„Nimmt die Funktion der Muskelstammzellen ab, verschlechtert sich die Regenerationsfähigkeit des gesamten Muskels – dies kann im Alter zur Verminderung der Muskelkraft nach einer Verletzung beitragen“, erklärt Dr. Julia von Maltzahn vom FLI
„Nimmt die Funktion der Muskelstammzellen ab, verschlechtert sich die Regenerationsfähigkeit des gesamten Muskels – dies kann im Alter zur Verminderung der Muskelkraft nach einer Verletzung beitragen“, erklärt Dr. Julia von Maltzahn vom FLI
(Bild: © Halfpoint - Fotolia.com )

Jena – Die Entwicklung eines Menschen im Mutterleib ist der komplexeste Prozess, den das Leben hervorbringen kann. Nie sind unsere Erbinformationen (DNA) mehr gefordert, nie müssen Gene, Signalwege und Entwicklungsprozesse besser funktionieren und zusammenarbeiten als während dieser Zeit. Die sogenannten Hox-Gene spielen dabei eine entscheidende Rolle. Nach der Geburt sind sie kaum noch aktiv, bleiben aber in Stammzellen zeitlebens nachweisbar. Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) zeigen nun im Mausmodell, dass im hohen Alter ein Gen der Hox-Familie, das Hoxa9-Gen, in Muskelstammzellen nach einer Verletzung wieder stark aktiviert wird und dass dies die Regenerationsfähigkeit der Muskeln beschränkt. Und noch etwas ist neu: Die fehlerhafte Aktivierung des Gens kann gezielt mit chemischen Wirkstoffen verhindert werden, woraus sich ein neuer Ansatzpunkt für die medikamentöse Unterstützung der Muskelregeneration im Alter ergeben könnte.

Aktivierung embryonaler Gene – ein neues Verständnis der Ursachen des Alterns

„Eigentlich sind die embryonalen Signalwege, die durch Hoxa9 ausgelöst werden, dafür zuständig, dass sich beim Embryo die Körperachsen korrekt entwickeln – z.B. bei der Ausbildung der Finger an der Hand“, beschreibt Dr. Stefan Tümpel, co-korrespondierender Autor und Wissenschaftler am FLI, die Funktion der Hox-Gene. Die überraschende Entdeckung der aktuellen Arbeit ist, dass die fehlerhafte Reaktivierung des Hoxa9-Gens bei einer Muskelverletzung im Alter die Regenerationsfähigkeit der Muskelstammzellen hemmt, anstatt sie zu verbessern. „Nimmt die Funktion der Muskelstammzellen ab, verschlechtert sich die Regenerationsfähigkeit des gesamten Muskels – dies kann im Alter zur Verminderung der Muskelkraft nach einer Verletzung beitragen“, erklärt Dr. Julia von Maltzahn, die am FLI eine Forschungsgruppe zu Muskelstammzellen leitet.

Warum es im Alter zu einem Nachlassen der Stammzellfunktion kommt, ist derzeit noch nicht gut verstanden. Zwar gab es bereits Hinweise darauf, dass Signale der Embryonalentwicklung in alten Muskelstammzellen verstärkt aktiv sind. Aber die Regulator-Gene, die für die Steuerung dieser Signale zuständig sind, wurden bislang nicht mit dem Altern in Zusammenhang gebracht. „Hox-Gene sind evolutionär sehr alte Gene, die von der Fliege bis zum Menschen die Entwicklung der Organe kontrollieren. Dass die fehlerhafte Aktivierung derselben Gene zum Altern von Muskeln führt, ist überraschend und wird unser Verständnis zu den Ursachen des Alterns grundlegend beeinflussen“, erwartet Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI.

Veränderte epigenetische Stressantwort

Die Aktivierung der Entwicklungsgene im Embryo muss zeitlich genau abgestimmt erfolgen, damit die Bildung der Gewebe und Strukturen perfekt abläuft. Dies erfolgt über Veränderungen des Epigenoms – chemische Modifikationen der Erbinformation (DNA). In Kooperation mit Forschern der ETH Zürich, Dr. Christian Feller und Prof. Dr. Ruedi Aebersold, wurden neuartige Methoden eingesetzt, um zu überprüfen, ob derartige Veränderungen im Epigenom auch Ursache der fehlerhaften Reaktivierung der Hox-Gene während der Alterung sind. „Die Überraschung war, dass die ruhenden Stammzellen im Alter keine fehlerhafte Aktivierung des Epigenoms zeigten. Nur nach einer Muskelverletzung kam es in den gealterten Stammzellen zu einer übersteigerten epigenetischen Stressantwort, zur Öffnung der DNA und damit wie im Embryo zu einer Aktivierung von Entwicklungsgenen“ erklärt Simon Schwörer, Doktorand am FLI und Erstautor der Studie. Neben den Forschern aus Jena und Zürich haben auch Partner aus Ulm, Heidelberg, Los Angeles und Rochester maßgeblich zu den paradoxen Entdeckungen beigetragen.

Ein Ausblick in die Regenerative Medizin

Ob die Ergebnisse der Studie, die an Mäusen gewonnen wurden, auf den Menschen übertragbar sind, ist Gegenstand jetziger Untersuchungen. „Wir wollen nun mit Partnern vom Universitätsklinikum in Jena untersuchen, ob eine ähnliche Reaktivierung embryonaler Gene auch zum Verlust des Muskelerhalts im alternden Menschen beiträgt“, berichtet Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph. Die nun publizierte Studie erbrachte einen ersten experimentellen Beweis, dass Medikamente, die Veränderungen am Epigenom vermindern, die Muskelregeneration in gealterten Mäusen verbessern. Solche Ansätze sind aber nicht sehr spezifisch und beeinflussen die Modifikation der Gene in verschiedenen Zellen. In Kooperation mit Dr. Anja Träger vom „Jena Center for Soft Matters“ soll deswegen untersucht werden, ob eine Nanopartikel-vermittelte, spezifische Hemmung der Hox-Gene die Regeneration von alten Muskeln verbessern kann.

Originalpublikation: Schwörer S, Becker F, Feller C, Baig AH, Köber U, Henze H, Kraus JM, Xin B, Lechel A, Lipka DB, Varghese CS, Schmidt M, Rohs R, Aebersold R, Medina KL, Kestler HA, Neri F, von Maltzahn J*, Tümpel S*, Rudolph KL*. *Co-korrespondierende Autoren. Epigenetic stress responses induce muscle stem cell ageing by Hoxa9 developmental signals. Nature 2016 (in press). Doi: 10.1038/nature20603.

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