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Covid-19 Coronaviren nutzen das Immunsystem zu ihren Gunsten

Autor / Redakteur: Markus Heggen*, Jana Ehrhardt-Joswig** / Christian Lüttmann

Stört das eigene Immunsystem beim Kampf gegen Covid-19? Ein Berliner Forscherteam hat entdeckt, dass die Immunantwort des Körpers SARS-CoV-2 den Weg in die Zellen erleichtern kann. Demnach kann ein Boten- und Abwehrstoff des Immunsystems den Viren beim Vermehren helfen.

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Darm-Organoide: Nach einer Behandlung mit IFN-Y differenzieren die Darmzellen. Die Zellkerne (blau) der Epithelzellen (grün) lokalisieren sich am basalen (äußeren) Rand der Organoide. Damit geht eine verstärkte Produktion des Rezeptors ACE2 einher, den SARS-CoV-2 als Einstiegspforte in die Zellen nutzt.
Darm-Organoide: Nach einer Behandlung mit IFN-Y differenzieren die Darmzellen. Die Zellkerne (blau) der Epithelzellen (grün) lokalisieren sich am basalen (äußeren) Rand der Organoide. Damit geht eine verstärkte Produktion des Rezeptors ACE2 einher, den SARS-CoV-2 als Einstiegspforte in die Zellen nutzt.
(Bild: AG Sigal)

Berlin – Die meisten Covid-19-Erkrankten können sich zu Hause auskurieren. Die Schwere des Krankheitsverlaufes variiert allerdings stark. Ein Teil der Infizierten hat überhaupt keine Symptome, wohingegen etwa zehn Prozent der Betroffenen so schwer erkrankt sind, dass sie nicht zu Hause bleiben können, sondern im Krankenhaus behandelt werden müssen. Die Annahme, dass hinter einem schweren Verlauf ein schwaches Immunsystem steckt, greift allerdings zu kurz. Denn gerade bei kritischen Verläufen arbeitet das Immunsystem unter Hochdruck, schafft es aber nicht, das Virus zu kontrollieren.

Ein Forscherteam der Charité Berlin und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) hat nun herausgefunden, wie SARS-CoV-2 einen Verteidigungsmechanismus des Immunsystems nutzt, um verstärkt Schleimhautzellen des Körpers zu entern und sich dort zu vermehren. „Damit können wir möglicherweise einen Teil der Erklärung dafür liefern, warum bei manchen Menschen das Immunsystem Schwierigkeiten hat, die Infektion zu regulieren oder gar zu besiegen“, sagt Dr. Julian Heuberger, Wissenschaftler an der Charité und Erstautor der Studie.

Die Einstiegspforte in die Zellen

Eigentlich läuft im menschlichen Körper ein sehr effektives Verteidigungsprogramm gegen Eindringlinge ab, das auf dem Zusammenspiel verschiedener Immunzellen basiert. Eine wichtige Rolle spielen dabei die T-Zellen: Stoßen sie im Organismus auf Viren, zerstören sie die befallenen Zellen. Außerdem schütten sie den Botenstoff Interferon-Gamma (IFN-ƴ) aus. IFN-ƴ ist Waffe und Hilferuf zugleich: Es bekämpft Infektionskeime, ruft aber auch weitere Immunzellen auf den Plan.

Heuberger und seine Mitstreiter haben nun gezeigt, wie SARS-CoV-2 diesen Schutzmechanismus in sein Gegenteil verkehren kann. Denn neben den Immunzellen, reagieren auch die Schleimhautzellen des Körpers auf IFN-ƴ, indem sie mehr so genannte ACE2-Rezeptoren ausbilden. SARS-CoV-2 benötigt diese Rezeptoren als Einstiegspforte in die Zellen. Infizierte Zellen wiederum bilden mehr ACE2. Sowohl die Schleimhautzellen, die auf das IFN-ƴ-Signal reagieren, als auch das Virus selbst verstärken also die SARS-CoV-2-Infektion.

Signalkaskade in Darm-Organoiden untersucht

Weil die Schleimhautzellen eine so wichtige Rolle bei der SARS-CoV-2-Infektion zu spielen scheinen, konzentrierte sich das Team um Heuberger auf Schleimhautzellen im Verdauungstrakt. Schließlich zeigen SARS-CoV-2-infizierte Patienten teilweise gastrointestinale Beschwerden. Um die Immunkaskade in den Darmzellen beobachten zu können, haben die Forscher Organoide des menschlichen Dickdarms kultiviert.

Ein Organoid ist eine Art Mini-Organ in der Petrischale, kaum so groß wie ein Stecknadelkopf. Die Dickdarm-Organoide basieren auf Zellen, die aus Darmbiopsien stammen. Sie wachsen in dreidimensional angeordneten Einheiten und bilden die Physiologie der Schleimhautzellen des menschlichen Darmtraktes ab. „Wir können mit diesen Dickdarm-Organoiden das komplexe Zusammenspiel verschiedener Signalwege erforschen, die die Zelldifferenzierung von der Stammzelle bis zur spezialisierten Epithelzelle kontrollieren“, erklärt Heuberger.

Ein infektiöser Teufelskreis

Die Wissenschaftler haben zunächst die Immunreaktion des Körpers simuliert, indem sie die gezüchteten Darmzellen mit IFN-ƴ behandelten. Dann haben sie die Organoide mit SARS-CoV-2 infiziert. Mithilfe eines Laser-Scanning-Mikroskops und Genexpressionsanalysen wiesen sie in den Organoiden eine vermehrte ACE2-Expression nach. Daneben zeigte eine quantitative PCR eine gesteigerte Virusproduktion.

Die Ergebnisse deuten auf einen selbstverstärkenden Mechanismus hin: Mehr IFN-ƴ bedeutet mehr ACE2. Mehr ACE2 bedeutet, dass mehr Viren in die Zellen eindringen können. Je mehr Viren in die Zellen gelangen, umso mehr Viren werden gebildet. Das Immunsystem reagiert mit verstärkter Ausschüttung von IFN-ƴ und so weiter. So ebnen die Immunantwort und die Reaktion der Oberflächenzellen auf die Infektion den Coronaviren den Weg.

Überschießende Immunantwort behandeln?

Die Forscher nehmen an, dass eine starke Immunantwort die Schleimhautzellen anfälliger für SARS-CoV-2 machen kann. „Wenn die IFN-ƴ-Konzentration von vornherein höher ist oder die Infektion eine sehr überschießende Produktion von IFN-ƴ triggert, haben es die Viren vermutlich leichter, in die Zellen einzudringen“, erklärt MDC-Forscher Dr. Michael Sigal, der die Studie leitete. Unter welchen Bedingungen das tatsächlich passiert, muss allerdings erst in klinischen Studien untersucht werden.

Die Ergebnisse der Studie tragen die Idee eines Behandlungsansatzes bei schweren Covid-19-Verläufen in sich, sagt der Charité-Wissenschaftler Heuberger: „Eine mögliche Strategie könnte darin bestehen, die IFN-ƴ-Antwort medikamentös auszubalancieren.“ Allerdings müssten dafür zunächst die Mechanismen, die der IFN-ƴ-Antwort zugrunde liegen, genau analysiert werden.

Originalpublikation: Julian Heuberger et al. (2021):Epithelial response to IFN-γ promotes SARS-CoV-2 infection, EMBO Molecular Medicine, DOI: 10.15252/emmm.202013191

* M. Heggen, Charité – Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin

* *J. Ehrhardt-Joswig, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), 13125 Berlin

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