Sauberes, sicheres und GxP-gerechtes Arbeiten

Insbesondere in der pharmazeutischen Forschung gilt die Analytik als Innovationstreiber. Auch bei Daiichi Sankyo ist die Abteilung Analytical Department in Pfaffenhofen mit der Entwicklung, Optimierung und Validierung von verschiedensten Methoden zur Analytik von Arzneimitteln der Schlüssel zum Erfolg. Hier werden Stabilitätsprüfungen gemäß internationaler Richtlinien für die Zulassung von Arzneimitteln im weltweiten Markt von der Planung, Durchführung bis zur Dokumentation entwickelt und durchgeführt. Auch die Festlegung von Spezifikationsgrenzen und Haltbarkeitsvorgaben werden hier vorgegeben. Die Abteilung Analytical Department ist gleichzeitig das Zentrum der Qualitätskontrolle von klinischen Prüfpräparaten in Europa und verantwortlich für die QP-Freigabe (Qualified Person) von klinischen Prüfpräparaten.

Die Probenvorbereitung spielt eine Schlüsselrolle

Unabdingbare Voraussetzung zur Erfüllung eines solchen Leistungspensums ist eine präzise und zuverlässige, hochauflösende Analytik. Die Qualität einer jeden Analyse hängt dabei maßgeblich von der Qualität der Probenvorbereitung und diese wiederum von der Qualität der Dosier- und Wägeprozesse ab. Genauigkeit beim Wägen und Dosieren ist der Garant für zuverlässige Analysen- und Messergebnisse. Jeder Fehler hierbei setzt sich durch den weiteren Verlauf der Analyse fort. Da die Probenvorbereitung bis zu 60% der Laborarbeitszeit in Anspruch nehmen kann, sind heute Wägetechnologien wie das automatisierte Dosierkonzept von Quantos gefordert, die sehr schnell genaue und zuverlässige Ergebnisse liefern.

Intelligentes Wägen mit Genauigkeit und Präzision

Wägeprozesse können von vielfältigen Störeinflüssen einschließlich ungünstiger Umgebungsbedingungen oder mangelnder Fähigkeiten der Labormitarbeiter negativ beeinflusst werden. Elektrostatische Ladungen stellen darüber hinaus beim Wägen eine besonders große Herausforderung dar. Nicht nur, dass sich Behälter und Proben schnell aufladen, die Partikel pulverförmiger Proben können auch zerstäubt werden, was insbesondere bei teuren oder toxischen Substanzen problematisch ist.

Um bei der Probenvorbereitung und Probenverarbeitung ein Höchstmaß an Sicherheit und Genauigkeit zu erreichen, lassen sich die XPE-Waagen von Mettler Toledo nun mit verschiedenen Peripheriesystemen wie den automatischen Quantos-Dosiermodulen für Pulver und Flüssigkeiten erweitern. Automatisches Dosieren gewährleistet höchste Genauigkeit und Ergebnissicherheit bei der Probenvorbereitung. Durch die gravimetrische Zugabe der richtigen Lösemittelmenge wird die Zielkonzentration immer exakt hergestellt. Somit lassen sich Abweichungen und OOS-Fehler bei der Lösungsherstellung vermeiden und die Übereinstimmung mit USP 841 sicherstellen.

Sicherheit: Mitarbeiter- und Umweltschutz

Da der Quantos-Dosierkopf direkt an der Dosiereinheit über dem Probengefäß befestigt wird, kann das Pulver oder die Flüssigkeit direkt in das Zielgefäß dosiert werden. Umständliche Überführungsvorgänge vom Wägeschiffchen oder -papier in den Kolben entfallen somit. Der Anwender kommt nicht mit gefährlichen, gesundheitsschädigenden oder pharmakologisch hochwirksamen Stoffen in Berührung. Somit wird der Mitarbeiterschutz gegenüber hochwirksamen Substanzen mit den Gefährdungsklassen G3a (OEL ug/m³) ≥ 10 bis < 100, pharmakologische/toxische Wirkung = mittel) und G3b (OEL ug/m³) ≥ 1 bis < 10, pharmakologische/toxische Wirkung hoch) gewährleistet. Der OEL-Wert (Occupational Exposure Limit) gibt dabei die maximal zulässige Luftkonzentration eines Gefahrstoffes am Arbeitsplatz an (Einheit ug/m³).

Experimentelles: Einwaage eines Fluoreszenzfarbstoffes

In einem Experiment zur Demonstration der kontaminationsfreien Dosierung mit Quantos wurde eine pulverförmige Substanz zur einfacheren Identifizierung mit einem gelb-grünem Fluoreszenzfarbstoff markiert. Anschließend wurde diese unter jeweils gleichen Reaktionsparametern einmal auf herkömmliche Weise eingewogen und zweitens mithilfe der Quantos-Technologie automatisch direkt in den Kolben dosiert.

Die Versuche wurden in einem abdunkelbaren Probenvorbereitungsraum in den Laboratorien von Daiichi Sankyo unter Beachtung geltender Sicherheitsrichtlinien durchgeführt. Eingesetzt wurde eine mit entsprechenden Quantosmodulen aufgerüstete XPE-Analysenwaage, die in einer Sicherheitswägekabine aufgestellt wurde.

Es handelte sich um zwei Standard­einwaagen laut produktspezifischer Anweisung (PSA): ca. 27,5 mg Referenzstandardsubstanz wurde jeweils zweifach genau in einen 50-ml-Messkolben eingewogen und entsprechend mit Lösungsmittel aufgefüllt.

Da die Dosierköpfe mit den toxischen Substanzen nicht mehr geöffnet werden müssen, besteht maximaler Schutz für die Mitarbeiter. Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen werden erfolgreich vermieden. Aufwändige Entnahmen und Eingaben mit dem Spatel entfallen, sodass es zu keinerlei Substanzverlusten mehr kommt. Die automatische Dosierung mit Quantos zeigt keinerlei Kontaminationen von Laborpersonal und Umgebung mit der toxischen Substanz. Die Handschuhe, der Labormantel und die Messstation sind frei von toxischen Spuren (s. Abb. 2). Damit bietet Quantos höchste Sicherheit für das Laborpersonal und zudem eine perfekte Dosierung mit hoher Prozesssicherheit bei gleichzeitiger Zeit- und Kosteneinsparung.

Ungleich länger dauern dagegen die Reinigungsschritte nach manuellen Einwaagen aus Originalgebinden von Wirkstoffen, Filmtabletten oder Kapseln und Puffersubstanzen, insbesondere wenn es beim Dosieren zu Staubentwicklung oder elektrostatischer Aufladung kommt. Im Fluoreszenzversuch zeigen sich die drastischen Kontaminationsspuren deutlich auf den Wägeutensilien wie Spatel, Wägeschiffchen, auf der Waage selbst, auf der Arbeitsfläche sowie auf dem Labormantel und den Schutzhandschuhen der Anwenderin (s. Abb. 3). Bei einer toxischen Wägesubstanz wäre das Laborpersonal erheblich gefährdet und teure Ausgangsmaterialien würden verschwendet. Im Vergleich zur Dosierung mit Quantos liegt der Zeitaufwand für die Reinigungsschritte nach manueller Einwaage um mindestens Faktor 3 höher. Da nicht nur das Display, die Arbeitsfläche und die Waagschalen, sondern auch die Innen- und Außenseiten des Windschutzes, alle Arbeitsutensilien wie Messkolben, Schiffchen etc. und die Sicherheitskabine inklusive der Innenseite der Frontklappe und Armlehnen gereinigt werden müssen, erfordert der Reinigungsprozess mindestens 15 Minuten. Für einen einzigen manuellen Wägevorgang geht also eine Viertelstunde wertvoller Laborarbeitszeit nur für das Reinigen verloren. Wenn ein Anwender am Tag zwölf mal eine Substanz einwiegt, werden 180 Minuten für Reinigungsarbeiten benötigt. Damit verbringt ein Mitarbeiter an einem Tag allein drei Stunden mit unnötigen Reinigungen, die für seine eigentlichen Forschungsaufgaben fehlen.

Zeit-, Kosten- und Einsparpotenziale

Zeitraubende und kostenintensive Wiederholungen von Messreihen aufgrund manueller Wägefehler sowie unnötige Arbeits- und Reinigungsschritte entfallen mit Quantos. Da auch die Verluste der oft wenig vorhandenen Wirkstoffmenge verringert werden, ergeben sich insbesondere mit Blick auf externe Standards deutliche Kosteneinsparungen. „Wenn 50 g eines externen Standards 1000 Euro kosten, schlagen derartige Verluste durch manuelles Wägen erheblich zu Buche“, macht Gabriele Weigert deutlich. Da die Messkolben automatisch nach GxP durch automatisiert ausgedruckte Etiketten gekennzeichnet werden, entfällt jegliches manuelles Beschriften der Messkolben und damit auch wieder die Entfernung der Beschriftung nach der Verwendung.

Maßgeblich für die Daiichi-Sankyo-Mitarbeiter ist allerdings die Zeitersparnis beim Dosieren mit Quantos im Vergleich zum manuellen Einwiegen und den hierbei erforderlichen Reinigungsschritten nach Benutzung der Waage.

Die Laborsoftware LabX gewährleistet in Verbindung mit Quantos zudem ein hochwertiges Datenmanagement und Prozesssicherheit mit der Option der bidirektionalen Integration in ERP-Systeme. Definierte standardisierte Arbeitsabläufe werden in die Software eingebaut, damit die Anwender immer die richtigen Anweisungen und Abläufe befolgen. Sämtliche Daten und Prozessinformationen werden sicher in der zentralen Datenbank gespeichert. Dies sichert die Rückverfolgbarkeit besonders im Hinblick auf die Einhaltung von Richtlinien wie FDA 21 CFR Teil 11.

* Kontakt: Carmen Wiederuh, Mettler-Toledo GmbH, 35396 Gießen