Hirnentwicklung unter Nährstoffmangel Fütter das Gehirn

Wenn Nervenzellen hungern, wächst das Gehirn nicht richtig. Forscher aus Österreich haben gezeigt, wie der Mangel an essenziellen Aminosäuren die frühe Gehirnentwicklung beeinflusst und zu bleibenden Defiziten führen kann.

Die Entwicklung des Gehirns basiert auf der exakten Abfolge koordinierter Schritte, welche hauptsächlich von unseren Genen gesteuert werden. Vor allem die Position und Funktionalität der Nervenzellen im Gehirn ist entscheidend – nicht funktionierende oder falsch positionierte Neuronen können schwere neuropathologischen Folgen herbeiführen. Der Grund für diese neurologischen Entwicklungsstörungen sind meist Mutationen in Genen, die dieses Programm koordinieren. Aber auch Stressfaktoren wie Nährstoffmangel oder Unterernährung können die Entwicklung des Gehirns beeinflussen. Welche exakte Rolle jedoch der Stoffwechsel und seine Nährstoffe im sich entwickelnden Gehirn spielen, ist noch nicht geklärt.

Gehirnentwicklung des modernen Menschen

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Professorin Gaia Novarino und ihr Team am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) haben nun einen Teil dieses Mysteriums gelöst. Zusammen mit mehreren Wiener Universitäten erstellten die Wissenschaftler ein Profil des Nährstoffprogramms eines sich entwickelnden Mausgehirns. Dabei fanden sie eine Gruppe von Aminosäuren (Proteinbausteine), die eine Schlüsselrolle in bestimmten Phasen der Gehirnentwicklung spielt. Wurden den Nervenzellen genau diese Aminosäuren entzogen, hatte dies nach der Geburt schwerwiegende Folgen. Die Mäuse entwickelten Mikrozephalie, eine Verkleinerung des Gehirns. Diese hielt bis ins Erwachsenenalter an und verursachte schließlich langfristige Verhaltensänderungen, die Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) ähneln.

Nährstoffe im Visier

Eine entscheidende Rolle bei der Hirnentwicklung kommt Metaboliten zu. Dies sind Stoffe, die bei der Aufspaltung von Nahrungsmitteln entstehen oder verbraucht werden. Sie versorgen unseren Körper also mit Energie oder fungieren als zelluläre Bausteine. Eine Gruppe dieser Metaboliten, so genannte LNAAs (large neutral amino acids), haben eine besondere Bedeutung. LNAAs sind essenzielle Aminosäuren, die der Körper nicht selbst herstellen kann, weshalb sie über die Nahrung aufgenommen werden müssen.

„Wir beobachteten die Level verschiedener Metaboliten während der gesamten Gehirnentwicklung – dabei zeigte sich, dass LNAAs sehr wichtig für die Entwicklung von Nervenzellen nach der Geburt sind“, erklärt Autorin und PhD-Studentin Lisa Knaus. Bereits zuvor hatte die Novarino-Gruppe eine neue Form von Autismus identifiziert, bei der die Patienten aufgrund eines Gendefekts im SLC7A5-Gen keine LNAAs in das Gehirn transportieren können. Dieser mögliche Zusammenhang weckte den Forscherdrang der jungen Wissenschafterin. „Unser Ziel war es, die Rolle dieser Aminosäuren in der Gehirnentwicklung genauer zu verstehen.“

Hungernde Nervenzellen führen zu kleineren Gehirnen

Im nächsten Schritt deaktivierten die Forscher ein bestimmtes Gen in ausgewählten Mauszellen. Durch dieses so genannte konditionale Knockout-Experiment entstand eine Linie von Mäusen ohne dieses Gen. Diese Linien werden anschließend mit gesunden Mäusen verglichen. So können die Wissenschaftler beurteilen, ob die Deaktivierung zu einer Veränderung von charakteristischen Merkmalen führt.

In diesem Fall deaktivierte die Forschungsgruppe das Gen Slc7a5, welches die Bauanleitung des Transporters enthält, der LNAAs in die Nervenzellen bringt. Kurz: Die Neuronen hungerten, da sie diese essenziellen Aminosäuren nicht mehr bekamen. Im Embryonalstadium schien die Gehirnbildung in Ordnung zu sein. Doch unmittelbar nach der Geburt zeigten die Nervenzellen die ersten Folgen des Mangels an LNAAs. In dieser Zeit entwickelten die genveränderten Mäuse eine Mikrozephalie: die Dicke der Großhirnrinde (die äußerste Schicht des Gehirns) war im Vergleich zu gesunden Mäusen deutlich geringer.

Embryonale Hirnentwicklung

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Wenn Neuronen verschwinden

Um mehr darüber zu erfahren, setzten die Wissenschaftler eine Methode zur Markierung und Manipulation einzelner Neuronen ein. Dadurch stellten sie fest, dass in den ersten Tagen nach der Geburt, ein großer Teil der Neuronen in der oberen Schicht der Großhirnrinde verschwand. Die Zellen starben ab – aber warum? Es stellte sich heraus, dass Neuronen, denen LNAAs fehlen, weniger aktiv sind. „Neuronen, die nicht richtig feuern, werden kurz nach der Geburt eliminiert. Wie bei der natürlichen Selektion, sind es nur die fittesten Zellen, die überleben“, erklärt Knaus.

Dauerhafte Veränderungen des Verhaltens

Nach dieser kritischen Periode normalisierten sich sowohl das Absterben als auch die Neuronenaktivität. Die deutlich geringere Gehirngröße blieb jedoch bis ins Erwachsenenalter bestehen. Die genveränderten Mäuse zeigten Verhaltensanomalien, unter anderem motorische Defizite, verändertes Sozialverhalten und Hyperaktivität. Diese Verhaltensmuster ähneln sehr stark denen von Patienten mit Mutationen im SLC7A5-Gen, die ebenfalls Mikrozephalie, Autismus und motorische Defizite aufweisen.

Knaus fasst zusammen: „Unsere Arbeit gibt uns einen detaillierten Einblick, wie selbst kleine Veränderungen des Stoffwechsels und der Nährstoffverfügbarkeit schwerwiegende Folgen für die Entwicklung und Funktion des Gehirns haben können.“

Originalpublikation: L. S. Knaus, B. Basilico, D. Malzl, M. Gerykova Bujalkova, M. Smogavec, L. A. Schwarz, S. Gorkiewicz, N. Amberg, F.M. Pauler, C. Knittl-Frank, M. Tassinari, N. Maulide, T. Rülicke, J. Menche, S. Hippenmeyer & G. Novarino. Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival. Cell (2023); DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.037

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