gesponsertKI gestütztes All-in-One Imaging für Zellkulturen Kurz mal genau durchzählen, bitte!

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Carl Zeiss Microscopy GmbH

Künstliche Intelligenz (KI) hat sich im Alltag als nützlicher Helfer erwiesen und erschließt sich immer mehr Anwendungsgebiete. Höchste Zeit, KI auch für das Zelllabor zu nutzen, meint Optikspezialist ZEISS.

Dinge sind einfach oder kompliziert oder irgendwo dazwischen. Das ist Alltag, ob zuhause oder im Labor. Es gibt Dinge, die einfach erscheinen und es auch sind, andere sind eigentlich einfach, werden aber kompliziert gemacht und dann gibt es da die Dinge, die in ihrer Vollendung einfach aussehen, in Wirklichkeit sind sie aber hoch kompliziert. Diese Dinge sind meist hohe Kunst. Das All-in-One Imaging-System ZEISS Axiovert 5 digital mit seinen KI-unterstützten Workflows, welches der Jenaer Optikspezialist Anfang des Jahres in den Markt einführte, ist genau das. Im Detail hochkomplex, soll es Anwendern in Zellanalytik-Laboren das Leben vor allem eines machen: einfacher. Das Unternehmen kehrt damit auf gewisse Weise zu seinen Wurzeln zurück, denn schon Gründervater Carl Zeiss wandte sich im Jahr 1847 zunächst dem Bau einfacher, aber präziser Mikroskope zu. Gleichzeitig ist das Unternehmen mit dieser Entwicklung voll im Labor 4.0 des 21. Jahrhunderts angekommen.

Denn es ist viel passiert in den Zellanalytik-Laboren dieser Welt. Die Anwendungen werden immer vielfältiger und komplexer, ebenso die eingesetzten Technologien. „Vor 30 Jahren stand in einem Zellanalytik-Labor tatsächlich primär ein Mikroskop. Heute gibt es einen ganzen Zoo an analytischen Möglichkeiten und die Aufgaben der Mitarbeiter sind extrem divers. Für gewöhnlich haben sie daher gar nicht mehr die Zeit, sich wirklich tief in die Mikroskopie einzuarbeiten“, sagt Dr. Michael Goegler, Market Sector Manager bei ZEISS. Um Abläufe, Anforderungen und Bedürfnisse der Anwender schwerpunktmäßig in der Zellkultur und (Fluoreszenz-)Bildgebung genau zu verstehen, startete er vor rund sechs Jahren eine weltweite Marktuntersuchung.

Eines der Ergebnisse: Anwender möchten die hohe Qualität der Aufnahmen von ZEISS-Mikroskopen keinesfalls missen, aber fragten sich mitunter, ob das nicht auch einfacher geht. „Gerade bei häufig anfallenden Aufgaben wie einem schnellen Routinecheck, der Überprüfung der Zelldichte oder der Zellzählung wurde der Wunsch deutlich, hier vom System mehr Unterstützung zu bekommen, um Mitarbeiter zu entlasten und aus diesen Abläufen auch etwas an Varianz herauszunehmen“, erklärt Goegler. Denn diese noch sehr manuell getriebenen Prozesse sind aufwändig und fehleranfällig. Hinzu kommt, dass oft mehrere Mitarbeiter mit derselben Aufgabe betraut sind, was die Varianz der Ergebnisse beispielsweise einer Zellzählung, zusätzlich verstärkt. „Die Verlässlichkeit und Reproduzierbarkeit der Daten hat gerade in der pharmazeutischen Industrie, im Biotechnologie-Sektor und zunehmend in der Wissenschaft einen hohen Stellenwert, der in den letzten Jahren noch einmal deutlich zugenommen hat“, erläutert Goegler.

Hohe Qualität bei hoher Usability

Da zum Zeitpunkt der Marktuntersuchung auch die Themen maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz schon stärker in den Vordergrund rückten, war die Idee geboren und der Startschuss für das Entwicklerteam bei ZEISS gefallen. Entwicklungsziel: Ein Boxed-Mikroskop, das die meisten Applikationen, von der einfachen Zellkulturkontrolle bis zur hochqualitativen Bildaufnahme in der Fluoreszenz, abdeckt und das auf eine sehr einfache Art und Weise – idealerweise mit nur einem Knopfdruck. Gleichzeitig soll solch ein Push-Button-System bei Routineabläufen mit automatisierten, KI-basierten Prozessen unterstützen. Keine triviale Aufgabe.

Das Ergebnis, das nun in den Markt eingeführt wurde, kann sich sehen lassen: Das neue All-in-One Cell Imaging System ZEISS Axiovert 5 digital auf Basis eines manuellen, inversen Mikroskops ermöglicht Bildaufnahmen und quantitative Analysen von der Laborroutine bis zur Grundlagenforschung, vom Phasenkontrast bis zur Mehrkanal-Fluoreszenzbildgebung und das mit nur einem Klick bzw. Knopfdruck. Prozesse werden effizienter und Ergebnisse besser reproduzierbar.

Das System verfügt über ein intuitives Bedienungskonzept, das auf Mehrbenutzerumgebungen ausgelegt ist. So gelingt es auch unerfahrenen Nutzern, qualitativ hochwertige Bilder oder Videos aufzunehmen, denn Einstellungen oder Anpassungen werden automatisch vorgenommen. Mit Hellfeld-, Phasen- und Fluoreszenzkontrast können Laborfachkräfte und Forschende Zell- oder Gewebekulturen untersuchen. Mit nur einem Knopfdruck passt das System die Belichtungszeit automatisch an, erfasst das Bild, schaltet den Kanal um und startet erneut. Die Bilder werden automatisch mit allen Metadaten des Mikroskops inklusive Skalierungsinformationen gespeichert. Gerade für Anwendungen in Zellkulturlaboren vorteilhaft ist, dass dies auch in Verbindung mit einem mobilen Tablet-Device möglich ist. Ein großer Desktop-Rechner ist nicht erforderlich. Software-Updates und kollaboratives Arbeiten werden so ebenfalls erleichtert.

KI-unterstützte Workflows

Die Parameter Zellkonfluenz und Zellzahl sind entscheidend, um die Vermehrung und Lebensfähigkeit von Zellen zu bestimmen, die Umgebungsbedingungen anzupassen, Zellen zu entnehmen, Transfektionen durchzuführen und Experimente vorzubereiten. Zellkonfluenz und Zellzahl müssen unabhängig von Form, Größe und Typ der Zelle erfasst und ausgewertet werden können. Geschieht das manuell, ist viel Zeit und Geduld nötig. Darüber hinaus sind die Ergebnisse fehleranfällig und subjektiv. Um die Anzahl der Zellen und die zellbedeckte Fläche automatisch zu analysieren, stellt ZEISS daher zudem die KI-gestützten ZEISS Labscope Module „AI Cell Confluency“ und „AI Cell Counting“ zur Verfügung. Sie fügen sich nahtlos in den Routine-Workflow ein. An der Art, die Zellen zu untersuchen, ändert sich dadurch nichts. Nutzer müssen lediglich die Probe fokussieren und den Bildaufnahme-Knopf drücken. Diese Bilder werden automatisch analysiert. Das Ergebnis wird umgehend angezeigt – visuell und quantitativ. Und noch dazu unabhängig von der Vergrößerung.

„Bei einem manuellen Mikroskop die Abläufe so einfach und sicher für die Anwender zu machen, und Ergebnisse mit einer hohen Geschwindigkeit, Robustheit, Reproduzierbarkeit automatisiert zur Verfügung zu stellen, ist schon eine kleine Herausforderung“, sagt Dr. Daniel Haase. Als 'Technology Specialist for Computer Vision and Machine Learning' bei ZEISS Microscopy war er maßgeblich an der Entwicklung der ZEISS Labscope Module beteiligt. Die Zellzählung bei unterschiedlichen Vergrößerungen unter Verwendung des ZEISS Labscope Moduls „AI Cell Counting“ verdeutlicht das recht gut: „Schaut man sich beispielsweise eine Zelle in fünffach-Vergrößerung an und dann vielleicht einen anderen Zelltyp in 40-facher Vergrößerung, kann es vorkommen, dass bei 40-facher Vergrößerung die subzellulären Bestandteile wieder selbst wie Zellen aussehen und man könnte auf die Idee kommen, dass das vergleichbare Objekte sind“, erklärt Haase und erläutert weiter: „Das zu integrieren und so weit zu optimieren, bis wir auf einem Stand waren, dass wir sagen konnten, dass das jetzt sehr gut funktioniert auch über eine große Bandbreite an Vergrößerungen, hat schon mehrere Entwicklungsschritte gebraucht.“

Daten über Daten

Und wie schafft man es eine KI so anzulernen, dass sie mit hoher Genauigkeit Daten zu Zellzahl oder Zellkonfluenz liefert und das für ganz unterschiedliche Zelltypen? „Stark vereinfacht ausgedrückt funktioniert das so, dass man typische Bilder von Zellen bereitstellt und zu diesen Bildern Annotationen erstellt, die später die Ausgabe der Module widerspiegeln“, erläutert Haase und fährt fort „im Prinzip sagt man: Hier ist ein Bild und das soll am Ende rauskommen. Davon hat man dann Tausende Pärchen. Dann wird ein Programm gestartet, meist sind das neuronale Netzwerke, die frei konfigurierbare Parameter haben, d. h. die Netzwerke kriegen eine Eingabe und erstellen eine Ausgabe. Diese Ausgabe basiert auf der Eingabe und auf den Parametern, die wir definiert haben. Durch die Bereitstellung von den Trainingsdaten wird die Optimierung der Parameter der neuronalen Netze so angepasst, dass die Ausgabe eben genau das nachbildet, was man als Anforderung hineinsteckt. Im Endeffekt ist das Anlernen der KI also ein Optimierungsproblem, das durch annotierte Daten genau dahin gebracht wird, das Verhalten vom Menschen – in diesem Fall bei der Zellzählung – nachzubilden.“ Ein enormer Aufwand also. „Voraussetzung ist ein riesiger Satz an annotierten Daten, in dem sehr viel Arbeit steckt, denn dazu müssen Tausende Bilder sortiert werden, auf denen jeweils Tausende Zellen zu sehen sind“, bestätigt Haase.

Und da Stillstand immer irgendwie Rückschritt bedeutet, geht die Entwicklung natürlich weiter und zusätzliche Labscope AI Module zur Unterstützung von Applikationen sind geplant, beispielsweise um die Zellzählung in Fluoreszenz durchzuführen. „Hier sehen wir auf jeden Fall noch Möglichkeiten, in naher Zukunft weitere Lösungen auf den Markt zu bringen“, sagt Goegler.

Weitere vielversprechende Ansätze also, um die Arbeit in Zellkulturlaboren künftig einfacher, schneller und reproduzierbarer zu machen. Keinesfalls kann oder soll das ZEISS Axiovert 5 digital jedoch die visuelle Kontrolle durch den Anwender ersetzen oder gar verhindern. „Das System wird mit einer Vorkonfiguration geliefert, die eine sehr große Bandbreite an typischen Applikationen bereits abdeckt – das aber auf eine sehr einfache Art und Weise. Verlässlichkeit und Reproduzierbarkeit der Daten werden so erhöht und Mitarbeiter entlastest. Ersetzen wird das System diese jedoch nicht“, konstatiert Goegler.

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