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Schnelle Markierung von Antikörpern

Lichtsensible Scheren verbessern Brustkrebs-Diagnostik

| Redakteur: Christian Lüttmann

Die Diagnose und Therapie von Krebs erfolgt in vielen Fällen mithilfe von radioaktiv markierten Antikörpern. Nun haben Forscher der Universität Zürich eine Methode entwickelt, mit der sich Antikörper besonders schnell und einfach markieren lassen. Dabei spielen „Scheren-Moleküle“ und UV-Licht eine wichtige Rolle.

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Mithilfe von UV-Licht lassen sich radioaktiv markierte Antikörper in nur 15 Minuten herstellen (Ausschnitt, klicken für vollständiges Bild)
Mithilfe von UV-Licht lassen sich radioaktiv markierte Antikörper in nur 15 Minuten herstellen (Ausschnitt, klicken für vollständiges Bild)
(Bild: Jason P. Holland, UZH)

Zürich/Schweiz – Heutzutage ermöglichen es bildgebende Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Krebserkrankungen zu diagnostizieren und deren Behandlung zu überwachen. Dazu werden radioaktive Antikörper verwendet, die mithilfe der PET detektiert und sozusagen sichtbar gemacht werden. Auch für die Krebsbehandlung werden radioaktiv markierte Antikörper entwickelt. Bei der Radioimmuntherapie spüren sie die Tumorzellen im Körper auf und bestrahlen sie direkt am Zielort, während das umliegende, gesunde Gewebe weitgehend verschont bleibt.

Herkömmliche Verfahren zur Radiomarkierung von Eiweißen bzw. Antikörpern sind allerdings zeitaufwändig und schwierig automatisierbar. In mehrstufigen Verfahren wird das Protein gereinigt, an eine metallbindende chemische Substanz gekoppelt, isoliert, gelagert und dann radioaktiv markiert.

Ein Team von Jason P. Holland, Professor am Institut für Chemie der Universität Zürich (UZH) hat nun eine neuartige Methode entwickelt, um radioaktive Diagnostika und Medikamente schnell und ohne großen Aufwand mithilfe von UV-Licht herzustellen. „Durch die Kombination von Photo- und Radiochemie können wir Proteine viel schneller und einfacher radioaktiv markieren – buchstäblich im Handumdrehen“, sagt Holland.

Molekulare Scheren als Bindeglied

Die UZH-Forschenden produzierten eine Reihe spezieller chemischer Verbindungen so genannte Chelate (von griechisch chele für „Krebsschere“). Diese Scheren-Moleküle besitzen zwei Eigenschaften: Erstens sind sie in der Lage, radioaktive Metallionen wie Gallium, Kupfer und Zirkonium zu binden. Zweitens haben die Moleküle eine spezielle chemische Gruppe, die durch die Bestrahlung mit UV-Licht aktiviert wird. „Das UV-Licht bewirkt, dass der kleine Metallkomplex extrem schnell und effizient mit bestimmten Aminosäuren reagiert, die in Antikörpern und anderen Proteinen vorkommen“, erklärt Holland. So fungieren die Chelate als Verbindungsstücke, die die radioaktiven Metalle an die gewünschten Antikörper anheften.

Radiochemie ohne Umwege

Dem Team gelang es, in weniger als 20 Minuten den Antikörper Trastuzumab, der zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen eingesetzt wird, mit radioaktivem Gallium zu markieren. In ihrem neuen Verfahren haben die Forscher Antikörper, Chelat und Metallion zusammengemischt und mit Licht bestrahlt. Die Methode war auch erfolgreich mit dem Medikamentenpräparat, das den Patienten gespritzt wird, ohne den Antikörper zuvor aufzureinigen. „Das effiziente Verfahren vereinfacht die Produktion radioaktiv markierter Proteine enorm. Es ist nicht notwendig, das Zwischenprodukt zu isolieren und zu charakterisieren, bevor das radioaktive Metallion angeheftet wird – ein immenser Vorteil“, sagt Holland.

Markiert in nur 15 Minuten

Ein entscheidendes Problem beim Design von radioaktiven Markern für die PET-Bildgebung ist die geringe Halbwertszeit der Marker. Das in der Nuklearmedizin häufig verwende Gallium-Isotop Ga68 hat beispielsweise eine Halbwertszeit von 68 Minuten. Seine Konzentration halbiert sich also etwa jede Stunde. Um längere Haltbarkeit zu ermöglichen, entwickelte Hollands Team die neue Methode weiter, sodass die Radiomarkierung auch mit dem langsamer zerfallenden Zirkonium gelang.

In weniger als 15 Minuten konnten die Forscher den radioaktiv markierten Brustkrebs-Antikörper in hoher Ausbeute und Reinheit synthetisieren. In einem anschließenden Test mit Mäusen zeigten die Wissenschaftler, dass ihr Antikörper für die PET-Bildgebung ebenso gut funktioniert wie herkömmlich hergestellte.

Photoradiomarkierung zum Patent eingereicht

„Die automatisierte photoradiochemische Synthese hat das Potenzial, Art und Weise, wie radioaktiv markierte Antikörper und andere Proteine in Wissenschaft und Medizin verwendet werden, zu revolutionieren“, sagt Holland. Er hat ein Patent für das neue Verfahren angemeldet und will die Technologie kommerziell weiterentwickeln. Ein Ziel ist, die Methode in Zukunft auch bei anderen Krebsarten einzusetzen zu können.

Originalpublikationen:

Malay Patra, Larissa S. Eichenberger, Gregor Fischer, and Jason P. Holland: Photochemical conjugation and one-pot radiolabelling of antibodies for immuno-PET Angew. Chem. December 5, 2018, DOI: 10.1002/anie.20181328

Larissa S. Eichenberger, Malay Patra and Jason P. Holland: Photoactive chelates for radiolabelling proteins Chem. Commun. December 21, 2018. DOI: 10.1039/C8CC09660K

Malay Patra, Simon Klingler, Larissa S. Eichenberger and Jason P. Holland: Simultaneous photoradiochemical labelling of antibodies for immuno-PET iScience (Cell Press). Volume 13, 29 March 2019, Pages 416-431, March 7, 2019. DOI: 10.1016/j.isci.2019.03.004

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