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Grundlagenforschung Salmonellen für den therapeutischen Einsatz bei Krebs?

| Autor / Redakteur: Dr. Andreas Fischer / Dr. Ilka Ottleben

Salmonellen haben neben ihren bekannten unangenehmen auch eine hilfreiche Eigenschaft: Sie können Tumore besiedeln, die dadurch für das Immunsystem sichtbar und von ihm bekämpft werden. Das Problem: Die Salmonellen-Infektion kann bei Krebspatienten zum Tod führen. Für einen möglichen therapeutischen Einsatz der Bakterien suchen Wissenschaftler jetzt u.a. nach Wegen, die Bakterien unschädlich zu machen.

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Salmonellen im abgestorbenen Tumorgewebe (Ausschnitt)
Salmonellen im abgestorbenen Tumorgewebe (Ausschnitt)
(Bild: HZI/Manfred Rohde)

Braunschweig – Bakterien der Gattung Salmonella können über verdorbene oder verunreinigte Nahrungsmittel in den menschlichen Körper gelangen und schwere Durchfallerkrankungen auslösen. Allerdings besitzen Salmonellen auch eine hilfreiche Eigenschaft: Sie können Tumore besiedeln, die dadurch für das Immunsystem sichtbar und von ihm bekämpft werden. Das Problem: Die Salmonellen-Infektion kann bei Krebspatienten zum Tod führen. Für einen möglichen therapeutischen Einsatz der Bakterien suchen Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig nach Wegen, die Bakterien unschädlich zu machen und sie gleichzeitig dazu zu bringen, im Tumorgewebe Anti-Krebswirkstoffe freizusetzen. Untersuchungen an verschiedenen Ansatzpunkten der Salmonellen haben die Wissenschaftler nun einen Schritt weitergebracht.

Ziel – Freisetzung von Anti-Krebswirkstoffen durch unschädliche Salmonellen

Weltweit infizieren sich pro Jahr mehrere Millionen Menschen mit Salmonella-Bakterien, Hunderttausende sterben daran. Besonders gefährlich sind diese Infektionen für Kleinkinder, ältere Menschen oder Menschen mit geschwächtem Immunsystem. Dass Salmonellen auch gezielt Tumorgewebe im menschlichen Körper besiedeln können, ist bereits seit dem 19. Jahrhundert bekannt. Dennoch scheitert der therapeutische Einsatz der Bakterien gegen Krebs bis heute daran, dass sie eine mitunter lebensbedrohliche Infektion bei den Patienten auslösen können. Die Wissenschaftler am HZI versuchen daher, Salmonellen so zu präparieren, dass sie für den Körper ungefährlicher sind und gleichzeitig eine starke Reaktion des Immunsystems auslösen. So könnte die körpereigene Abwehr sowohl den Tumor als auch die Salmonellen beseitigen.

„Der Effekt der Bakterien reicht allerdings nicht für jeden Tumor aus“, sagt Prof. Siegfried Weiß, der am HZI die Abteilung Molekulare Immunologie leitet. „Daher ist es unser Ziel, die Salmonellen zusätzlich als Transporter für Toxine gegen Tumore zu nutzen.“ Dabei sollen die Bakterien, wenn sie einen Tumor besiedelt haben, einen Anti-Krebswirkstoff freisetzen. Der erste Schritt der Wissenschaftler ist es, die Salmonellen für den menschlichen Körper sicher zu machen. Eine gängige genetische Veränderung bei Salmonella ist eine Mutation in dem Gen namens aroA. Durch die Mutation können die Bakterien bestimmte Aminosäuren nicht mehr bilden und sind stark geschwächt. Bereits seit mehreren Jahrzehnten kommen diese geschwächten Bakterien als Lebendimpfstoff gegen Salmonellen-Infektionen zum Einsatz.

Anspruchsvolle Suche nach einer geeigneten Salmonellen-Mutante

Das Forschungsteam um Siegfried Weiß hat nun getestet, ob die aroA-Mutation die eingesetzten Stämme von Salmonella enterica für die Bekämpfung von Krebs weiter optimieren würde. Das Ergebnis: „Die Bakterien sind durch die Mutation noch virulenter, also noch gefährlicher geworden und haben auch eine stärkere Immunreaktion ausgelöst.“ Sebastian Felgner, Doktorand bei Weiß, hat die Auswirkungen der Mutation in aroA auf molekularer Ebene untersucht und dabei herausgefunden, dass die Veränderung dieses einen Gens über 500 weitere Gene beeinflusst. „Das zeigt, wie schwierig es ist, therapeutische Bakterienstämme zu entwickeln – ob nun für Impfungen oder für die Krebsbekämpfung“, sagt Weiß. „Es lässt sich nicht vorhersagen, was selbst kleine Veränderungen bewirken können.“ Die aroA-Mutante sei grundsätzlich für die Krebstherapie geeignet, da sie Tumore für das Immunsystem gut sichtbar als Fremdkörper markiert, nur müsse sichergestellt sein, dass das Immunsystem sowohl mit den Bakterien als auch dem Tumor fertig werde.

Die HZI-Wissenschaftler testen nun verschiedene Salmonellen-Stämme und suchen nach Eigenschaften, über die sie die Angriffslust der Bakterien drosseln können. Ein möglicher Ansatzpunkt ist das Flagellum – eine rotierende Geißel, mit der sich Salmonellen fortbewegen können. Das Besondere daran: Salmonellen bilden nur Flagellen aus, wenn sie sie auch wirklich brauchen, etwa um eine Nährstoffquelle zu erreichen. „Auch in der initialen Infektionsphase bilden Salmonellen Flagellen aus, um zu den Zellen der Darmwand zu gelangen, in die sie dann eindringen“, sagt Dr. Marc Erhardt, Leiter der HZI-Nachwuchsgruppe Infektionsbiologie von Salmonellen. „Danach wird die Produktion von Flagellen wieder gedrosselt, weil sonst das Immunsystem auf die Bakterien aufmerksam werden könnte.“

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