Alzheimerforschung Saure Erkenntnis: Wie der pH-Wert eine Demenz begünstigt

Eine Alzheimer-Demenz wird durch verklumpte Proteine im Gehirn verursacht. Doch warum entstehen die Klumpen? Wissenschaftler des Forschungszentrums Jülich fanden nun heraus, dass ein leicht saures Milieu in bestimmten Unterstrukturen der Nervenzellen die Bildung der Proteinballen stark begünstigt.

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Jülich – Die genauen Ursachen der Alzheimer-Demenz sind trotz intensiver Forschung immer noch nicht vollständig geklärt. Jahrzehntelang standen charakteristische Eiweißablagerungen im Fokus, die mit dem Mikroskop gut sichtbar sind und sich im Gehirn der Erkrankten nachweisen lassen. Heute haben Forscher dagegen vorrangig deren „kleinere Verwandte“ im Blick, die Oligomere. Dabei handelt es sich ebenfalls um zusammengeklumptes Peptid, genauer gesagt aggregierte Amyloid-beta (Aβ)-Moleküle. Allerdings sind die Oligomere deutlich kleiner und bestehen typischerweise nur aus einigen wenigen Einheiten.

Das Peptid Aβ ist an sich nicht schädlich und kommt auch bei Gesunden vor. Es tendiert dazu, sich zu schädlichen Strukturen zusammenzufügen, etwa wenn Stoffwechselprozesse im Gehirn gestört sind. Die biochemischen Prozesse, die diese toxischen Oligomere auslösen, gelten als Auslöser der Alzheimer-Demenz. Es ist allerdings unklar, wo und wie diese Oligomere entstehen. Der Prozess ließ sich im Reagenzglas bis jetzt nicht realitätsnah nachvollziehen. Denn die dazu benötigten Mengen an Aβ sind weitaus größer als die Mengen, die in der Hirnflüssigkeit nachgewiesen wurden.

Demenz-Erkrankung

Hirnzellen vermüllen mit „Alzheimer-Protein“

Das passiert in sauren Bläschen an den Neuronen

In der nun veröffentlichten Arbeit zeigen die Forscher, dass die Entstehung der Oligomere hochgradig vom pH-Wert abhängt. Unter leicht sauren Bedingungen bilden sie sich 8.000-mal schneller als bei neutralem pH-Wert. Ein solcher pH-Wert liegt etwa in bestimmten Unterstrukturen der Zellen vor, den Endosomen und Lysosomen: kleine Bläschen oder auch Vesikel, die für den Transport und Abbau von Stoffen in der Zelle eine zentrale Rolle spielen. „Die Aβ-Mengen, die in diesen Zellbereichen gefunden wurden, reichen somit aus, um die Bildung der Aβ-Oligomere zu ermöglichen“, sagt Wolfgang Hoyer von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und dem Forschungszentrums Jülich.

Endosomen und Lysosomen stehen bereits seit längerem im Fokus der Alzheimerforschung. Es sind die Orte, an denen einzelne Aβ-Moleküle durch Aufspaltung eines Vorläuferproteins überhaupt erst entstehen. Und es sind Sammelpunkte, zu denen von der Zelle aufgenommenes Aβ transportiert wird. „Unsere Ergebnisse legen nun nahe, dass Endosomen und Lysosomen zudem tatsächlich die Stellen sind, an denen Aβ-Oligomere bevorzugt gebildet werden“, führt Hoyer aus.

Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Rasterkraftmikroskopie hat das Forscherteam zudem Größe und Form der Oligomere untersucht. „Die gewonnenen Erkenntnisse schaffen eine Grundlage, um die besonderen Eigenschaften und Wirkungen dieser kritischen Proteinaggregate besser entschlüsseln zu können“, erläutert Hoyer. Dies ist hilfreich für die Entwicklung von Diagnostik- und Therapiestrategien, die gezielt Oligomere ins Visier nehmen.

Proteine falsch verteilt

Die Forscher haben die schadhaften Aβ-Oligomere darüber hinaus mit einem weiteren Merkmal für Alzheimer in Verbindung gebracht: So beobachten sie nach Zugabe der Aβ-Oligomere eine fehlerhafte Verteilung des Tau-Proteins innerhalb der Nervenzellen. Das Tau-Protein ist einerseits ein zentrales Element bei Lernprozessen. Andererseits ist es ein weiteres, eng mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Demenz verknüpftes Protein: Kommt es an den falschen Stellen vor, kann es die Aktivität und Struktur von Nervenzellen stören.

„Die Fehlverteilung und andere pathologische Veränderungen von Tau sind maßgeblich für den Funktionsverlust der Nervenzellen und die kognitiven Einschränkungen bei Alzheimer-Patienten. Dass die hier beschriebenen Aβ-Oligomere diese pathologische Veränderung des Tau Proteins in Nervenzellen induzieren können, zeigt die hohe pathophysiologische Relevanz der Studie“, erklärt Hans Zempel vom Universitätsklinikum Köln.

Originalpublikation: Marie P. Schützmann, Filip Hasecke, Sarah Bachmann, Mara Zielinski, Sebastian Hänsch, Gunnar F. Schröder, Hans Zempel, Wolfgang Hoyer: Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting, Nat Commun 12, 4634 (2021), DOI: 10.1038/s41467-021-24900-4

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