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Neue Erkenntnis über unser Immunsystem T-Zell-Rezeptoren sind Einzelkämpfer

| Autor / Redakteur: Dr. Florian Aigner* / Christian Lüttmann

Wenn unser Immunsystem Krankheitserreger abwehrt, spielen T-Zellen eine entscheidende Rolle. Aber was passiert im Detail, wenn sie körperfremde Strukturen aufspüren? Forscher der TU Wien und der Meduni Wien haben jetzt gezeigt, dass Immunrezeptoren von T-Zellen ganz anders agieren als bisher angenommen.

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Einzelmolekülmikroskop im Labor der MUW
Einzelmolekülmikroskop im Labor der MUW
(Bild: MedUni Wien)

Wien/Österreich – Nur mit ihrer Hilfe kann sich unser Körper vor Infektionen oder Krebs schützen: Die T-Zellen sind ein besonders wichtiger Teil unseres Immunsystems. An ihrer Oberfläche entstehen ständig neue hochsensible T-Zell-Rezeptoren, die bestimmte untypische oder körperfremde Moleküle, so genannte Antigene, erkennen können. Identifizieren T-Zellen anhand dieser Antigene beispielsweise eine Virus-infizierte Zelle oder eine Krebszelle, töten sie diese oder alarmieren andere Immunzellen, die dann diese kranke Zelle eliminieren.

T-Zellen verstehen, um Krankheiten zu heilen

Nicht immer erledigen die T-Zellen ihre Arbeit in unserem Sinne. Manchmal stellen sie uns auch vor große Herausforderungen – etwa wenn sie transplantierte Organe beschädigen oder auf körpereigene Moleküle reagieren und so schwere Autoimmunerkrankungen wie Typ1 Diabetes und Multiple Sklerose auslösen. Ein fundiertes Verständnis darüber, was bei der Antigenerkennung genau auf molekularer Ebene geschieht, ist daher unerlässlich für den biomedizinischen Fortschritt – etwa für die Entwicklung moderner, maßgeschneiderter Therapien gegen Krebs oder Autoimmunerkrankungen.

Bisher ging man davon aus, dass T-Zell-Rezeptoren miteinander interagieren und sich für eine schlagkräftige Immunantwort in Paaren oder in Gruppen zusammenfinden. Doch ein gemeinsames Forschungsprojekt der TU Wien und der Meduni Wien brachte nun bemerkenswerte Ergebnisse: Die die neuen Untersuchungen aus Wien zeigen, dass T-Zell-Rezeptoren als Einzelkämpfer agieren.

Untersuchung am lebenden Objekt

Was bei der Antigenerkennung genau auf molekularer Ebene geschieht, ist höchst kompliziert und schwer zu erforschen. Die Wiener Forscher konnten nun aber sichtbar machen, wie sich die Immunrezeptoren auf der Oberfläche von lebenden T-Zellen molekular verhalten. „Obwohl die Vorgänge der T-Zell-Erkennung von entscheidender Bedeutung für die Funktionsweise des Immunsystems sind, wissen wir bis heute immer noch viel zu wenig darüber“, sagt Prof. Johannes Huppa, Immunologe an der MedUni Wien. Das liegt daran, dass man diese winzigen molekularen Strukturen normalerweise nur unter dem Elektronenmikroskop sehen kann. Dort lassen sich aber nur speziell präparierte, tote Zellen betrachten.

„Ein besonderer Clou unseres Forschungsprojektes ist, dass wir durch eigens entwickelte Techniken quasi-biochemische Untersuchungen an lebenden T-Zellen vornehmen können“, sagt Huppas Kollege Mario Brameshuber, Biophysiker an der TU Wien. Das gelingt durch eine Kombination verschiedener Lösungsansätze: Einerseits werden speziell markierte Moleküle verwendet, die als hochpräzise molekulare Sonde genau an den richtigen Ort gebracht werden, andererseits kommen neu entwickelte Mikroskopie-Techniken zum Einsatz. „Das war schon immer mein Traum als Biochemiker, denn dieser kombinierte Ansatz ermöglicht es uns, kurzlebige molekulare Prozesse im zellulären Zusammenhang zu analysieren, also genau dort, wo sie wirklich relevant sind, und eben nicht im Reagenzglas, losgelöst vom alles entscheidenden Kontext“, sagt Huppa.

Überraschung: T-Zell-Rezeptoren brauchen kein Teamwork

„Die äußere Membran der T-Zelle darf man sich nicht wie eine feste Haut vorstellen“, erklärt Brameshuber. „Die Moleküle in dieser Membran sind ständig in Bewegung, auch die Rezeptoren, an denen die Antigene andocken, ändern laufend ihren Aufenthaltsort.“ Und so erklärte man sich die bemerkenswerte Sensitivität der T-Zellen gegenüber Fremdstoffen bis jetzt damit, dass sich die Rezeptoren zu zweit oder sogar in größeren Gruppen zusammenfinden und dann im Kontakt mit dem Antigen kollektiv Signale ins Innere der T-Zelle abfeuern.

Wie das Wiener Team jetzt aber zeigte, ist diese Annahme grundlegend falsch. „Offensichtlich handelt es sich beim T-Zell-Rezeptor um eine fein abgestimmte molekulare Maschine, die alleine agiert und Bindungsereignisse auf der Zelloberfläche mit erstaunlicher Effizienz in Signalreaktionen übersetzt“, sagt Huppa.

Daraus lässt sich viel lernen – sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die medizinische Anwendung. Denn nur wer im Detail versteht, was in den T-Zellen bei der Entstehung verschiedener Krankheiten schiefläuft, kann präzise intervenieren. Gelingt es, die komplizierten Vorgänge auf molekularer Ebene zu verstehen, eröffnet das neue Chancen für Therapien gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs, oder auch für die bessere Erhaltung transplantierter Organe.

Orginalpublikation: Mario Brameshuber, Florian Kellner, Benedikt K. Rossboth, Haisen Ta, Kevin Alge, Eva Sevcsik, Janett Göhring, Markus Axmann, Florian Baumgart, Nicholas R. J. Gascoigne, Simon J. Davis, Hannes Stockinger, Gerhard J. Schütz, Johannes B. Huppa: Monomeric TCRs drive T cell antigen recognition. Nature Immunology, DOI: 10.1038/s41590-018-0092-4

* Dr. F. Aigner: Technische Universität Wien, 1040 Wien/Österreich

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