Geprägte Gene Von Vater oder Mutter – wie der Ursprung von Genen ihre Funktion lenkt

Er hat die Augen seiner Mutter aber die Nase seines Vaters – ein Satz wie dieser spielt darauf an, dass wir von beiden Elternteilen Merkmale vererbt bekommen. Doch selbst, wenn man gleiche Gene betrachtet, kann es einen Unterschied machen, von welchem Elternteil sie stammen. Forscher haben nun neue Erkenntnisse zu dieser genetischen Prägung gewonnen und zeigen, wie sie sich auf den Zelltod auswirken.

Klosternburg/Österreich – Bekanntlich erben wir je eine Hälfte unserer Gene von unseren Eltern. Für die Funktion der allermeisten Gene ist es gleichgültig, von welchem Elternteil sie stammen. Doch das gilt nicht ausnahmslos: Rund 150 Gene, die der „genomischen Prägung“ unterliegen, sind entweder nur aktiv, wenn sie von der Mutter geerbt wurden, oder nur aktiv, wenn sie vom Vater geerbt wurden. Die meisten dieser geprägten Gene sind wichtig für unsere Entwicklung.

Frühere Studien zeigten bereits, dass geprägte Gene in manchen Geweben stärker aktiv sind als in anderen. Die Neurowissenschaftler um Prof. Simon Hippenmeyer vom Institute of Science and Technology (IST) Austria haben nun herausgefunden, dass geprägte Gene auch in der Großhinrinde in manchen Zelltypen stärker exprimiert werden, also aktiver sind, als in anderen Zelltypen.

Geneaktivität in der Zelle regeln

Um zu untersuchen, welchen Effekt diese unterschiedliche Genaktivität hat, wandten die Forscher die von Hippenmeyer etablierte MADM-Technik an. „Mit dieser Technik können wir Zellen farblich markieren und gleichzeitig den Expressionslevel der Gene hinauf- oder hinunterschrauben“, erklärt Susanne Laukoter, eine der Studienautorinnen. „In unseren Experimenten verdoppelten wir die Expression geprägter Gene in manchen Zellen, in manchen schalteten wir sie komplett aus. Wir konnten so auf Einzelzell-Ebene beobachten, wie Zellen auf die Veränderung der Gendosis reagieren.“

So stellten die Forscher fest, dass Zellen auf die Dosisveränderung von geprägten Genen reagieren, indem sie bestimmte Gengruppen aktivieren – insbesondere solche Gruppen, die für Zelltod, Wachstum und die Entwicklung von Synapsen wichtig sind. Am stärksten fiel diese Antwort im Zelltyp der Astrozyten aus, einer Form von Gliazellen, die die Nervenzellen unterstützen.

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Ursprung der Gene beeinflusst den Zelltod

Eine genaue Analyse der Astrozyten zeigte, dass Astrozyten mit einer doppelten Dosis einiger väterlichen Gene immer in höherer Zahl vorhanden sind als Astrozyten mit einer doppelten Dosis der entsprechenden mütterlichen Gene. Dieser Unterschied zog sich durch die gesamte Gehirnentwicklung durch. Das hat entscheidende Folgen, wie die Forscher berichten. „Entweder schützt die genomische Prägung Zellen mit einer doppelten väterlichen Gendosis vor dem Zelltod, oder die doppelte mütterliche Gendosis beschleunigt den Zelltod“, erläutert Florian Pauler, der ebenfalls an der Studie mitgewirkt hat.

Frühere Studien legten bereits eine Verbindung zwischen genomischer Prägung und Zelltod nahe. Die neu erschienene Studie zeigt nun, dass diese Verbindung vom Zelltyp abhängt und in Astrozyten besonders stark ist. Neuronen mit einer doppelten Anzahl an mütterlichen Genen reagierten nicht mit Zelltod, stattdessen bildeten sie andere Verknüpfungen und Netzwerke. „Jeder Zelltyp reagiert unterschiedlich auf die Disomie, also das Vorhandensein von zwei mütterlichen oder zwei väterlichen Genen“, sagt Studienleiter Hippenmeyer.

Erkenntnisse können bei Erbkrankheiten helfen

Die Erkenntnisse der aktuellen Studie können auch für Menschen wichtig sein. „Das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom werden von einer Verdopplung eines genomisch geprägten Chromosomen-Abschnitts verursacht. Jedes Organ reagiert unterschiedlich auf die Verdopplung. Wenn wir die Zelltyp-spezifische Reaktion besser verstehen, kann eine gezielte Therapie in Zukunft hoffentlich möglich werden“, führt Hippenmeyer aus.

Die Studie löst auch eine langjährige Debatte in der Neurobiologie darüber, wie viele Gene im Gehirn genomisch geprägt sind. „Ein paar Dutzend Gene in der Großhirnrinde sind genomisch geprägt und beeinflussen signifikant die Entwicklung“, fasst der Studienleiter zusammen.

Originalpublikation: Susanne Laukoter, Florian M. Pauler, Robert Beattie, Nicole Amberg, Andi H. Hansen, Carmen Streicher, Thomas Penz, Christoph Bock & Simon Hippenmeyer: „Cell-Type Specificity of Genomic Imprinting“, Cerebral Cortex. Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.031

* P. Müller, Institute of Science and Technology Austria, 3400 Klosterneuburg

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