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Zellmodell für altersbedingen Alzheimer Alzheimer in neuen „alten“ Zellen auf der Spur

Redakteur: Christian Lüttmann

Zur Alzheimerforschung würden sich aus Spender-Hautzellen gezüchtete Nervenzellen eignen – wäre diese nicht zurückgesetzt und quasi wieder im Babyzustand. Mit einer neuen Methode haben Forscher der Uni Innsbruck nun Nervenzellen gezüchtet, die das „Alter“ des Spenders beibehalten und so neue Erkenntnisse für die altersbedingte Form von Alzheimer ermöglichen.

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Die Abbildung zeigt induzierte Neuronen von Alzheimer-Patienten aus einer Immunfluoreszenz-Aufnahme. Die DNA-Schädigungen in diesen Nervenzellen sind durch grüne Punkte sichtbar.
Die Abbildung zeigt induzierte Neuronen von Alzheimer-Patienten aus einer Immunfluoreszenz-Aufnahme. Die DNA-Schädigungen in diesen Nervenzellen sind durch grüne Punkte sichtbar.
(Bild: Jerome Mertens)

Innsbruck/Österreich – Die genetisch bedingte, vererbbare Form der Alzheimer-Krankheit ist zwar eher selten (etwa ein Prozent der Diagnosen gehen auf die erbliche Form zurück), dafür aber gut erforscht. Häufiger kommt die ausschließlich im höheren Alter auftretende, sporadische Form von Alzheimer vor, die zwar hat ein ähnliches klinisches Bild hat wie die genetisch bedingte Erkrankung, aber nicht allein auf genetische Faktoren zurückzuführen ist.

Die altersbedingte Form von Alzheimer lässt sich schwer im Labor zu untersuchen, da es mangels „Krankheits-Gene“ keine genetischen Tiermodelle gibt. Auch die zur Verfügung stehende iPS-Methode – iPS steht für „induzierte pluripotente Stammzellen“ –, mit der es seit rund 15 Jahren möglich ist, aus menschlichen Hautzellen Nervenzellen herzustellen, brachte keine Hinweise auf die Erkrankung. „Die iPS-Zellen waren zwar ein Durchbruch für unsere Forschung. Bei dieser Methode gehen allerdings alle epigenetisch in den Zellen gespeicherten Informationen über das Alter verloren“, erklärt Jerome Mertens von der Universität Innsbruck. „Wir erhalten mit dieser Methode zwar Nervenzellen des jeweiligen Patienten, diese befinden sich allerdings im Baby-Stadium.“

Ein neuer Ansatz löst dieses Problem. Gemeinsam mit seinem Team gelang es Mertens bereits vor einigen Jahren, aus Hautzellen menschliche Nervenzellen zu züchten, die das epigenetische Alter erhalten. „Mithilfe der Methode der induzierten Nervenzellen (iN) können wir Hautzellen von Patientinnen und Patienten direkt in Nervenzellen umwandeln, und so auch das Alter sowie alle anderen epigenetischen Informationen des Spenders erhalten“, erläutert der Molekularbiologe.

Neue Zellen mit Altersinformation

Die Wissenschaftler untersuchten in ihrer aktuellen Studie Hautzellen von Alzheimer-Erkrankten und verglichen diese mit einer Kontrollgruppe gesunder Menschen ähnlichen Alters. Sie analysierten einerseits „alte Nervenzellen“, die Dank der iN-Methode das epigenetische Alter beibehalten hatten. Andererseits testeten sie die epigenetisch gelöschten Zellen, die mittels iPS-Methode hergestellt wurden und quasi im Baby-Stadium waren. Dabei wurde deutlich, dass die nicht-vererbte Form des Alzheimers mit dem Alter zu tun haben muss. „Die verjüngten Spenderzellen der Alzheimer-Erkrankten zeigten nahezu keine Hinweise auf eine spätere Erkrankung. Wir sahen in den iPS-Nervenzellen keine Unterschiede zwischen den Zellen der Erkrankten und denen der Kontrollgruppe“, beschreibt Mertens. „Welche altersbedingten Mechanismen die Anzeichen von sporadischem Alzheimer auslösen, gilt es nun herauszufinden.“

Was Krebs und Alzheimer gemeinsam haben

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der neuen Studie betrifft den Status der Nervenzellen der Erkrankten. „Die Nervenzellen der Alzheimer-Erkrankten haben ihre reife Identität verloren und zeigen nun Ähnlichkeiten mit ‚unfertigen’ Nervenzellen, die ihre Aufgaben weniger gut erledigen können“, sagt Mertens. Dieser Verlust von Merkmalen der Zelldifferenzierung bei Alzheimer-Erkrankten hat einige Ähnlichkeiten zu Krebszellen: Denn ähnlich wie bei Krebszellen sind Alzheimer-Zellen nicht so reif wie gesunde Zellen. Das lässt darauf schließen, dass sie durch Stress und DNA-Schaden dedifferenzieren, sich also sozusagen zurückentwickeln – ein Prozess, der aus der Krebsforschung gut bekannt ist.

„Unsere Analysen zeigten in den kranken Nervenzellen eine deutliche Herunterregulierung von reifen neuronalen Eigenschaften und eine Hochregulierung von unreifen Signalwegen. Vor allem in der Gruppe der Signalwege, die bei den Erkrankten im Vergleich zur Kontrollgruppe hochreguliert waren, gab es eine enorme Ähnlichkeit zu aus der Krebsforschung bekannten Daten“, führt Mertens aus. Dabei ist Krebs ein ganz anderes Krankheitsbild als Alzheimer. Er tritt zwar ebenfalls öfter in hohem Alter auf, bei Krebs teilen sich Zellen allerdings unkontrolliert und sterben nicht ab, wie es bei Alzheimer der Fall ist. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wollen Mertens und sein Team nun versuchen, Erkenntnisse aus der Krebsforschung zu nutzen und mit ihrer Hilfe neue Methoden zur Bekämpfung der Krankheit Alzheimer aufzuzeigen.

Originalpublikation: Mertens et al.: Age-dependent instability of mature neuronal fate in induced neurons from Alzheimer’s patients, Cell Stem Cell (2021); DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.004

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