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Chemie-Nobelpreis für die zielgerichtete Evolution Protein-Evolution im Zeitraffer

| Autor / Redakteur: Kajsa Waaghals* / Christian Lüttmann

Was in der Natur oft Jahrtausende dauert, schaffen drei Forscher in wenigen Tagen: Mit modernen chemischen Methoden machen sie sich Prozesse der Evolution zunutze, um zielgerichtet Enzyme zu optimieren – für die Herstellung grüner Treibstoffe oder die Bekämpfung von Krankheiten. Dafür wurden sie nun mit dem Nobelpreis geehrt.

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Der Chemienobelpreis 2018 wird für die zielgerichtete Evolution von Proteinen verliehen (Symbolbild).
Der Chemienobelpreis 2018 wird für die zielgerichtete Evolution von Proteinen verliehen (Symbolbild).
(Bild: Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences)

Stockholm/Schweden – Seit den Anfängen des Lebens vor ca. 3,7 Milliarden Jahren ist nahezu jeder Fleck der Erde mit einer Fülle an Organismen besiedelt. Das Leben konnte sich von heißen Quellen über tiefe Ozeane bis zu trockenen Wüsten ausbreiten. Diese Vielfalt wurde ermöglicht, weil im Laufe der Evolution die chemischen Werkzeuge des Lebens – Proteine – stets verändert, erneuert und optimiert wurden.

In der Natur braucht die Evolution oft Jahrhunderte oder gar Jahrtausende. Die drei diesjährigen Chemienobelpreisträger haben mit ihrer Forschung der Evolution auf die Sprünge geholfen und lassen sie im Reagenzglas in nur wenigen Stunden bis Tagen ablaufen. Am 3. Oktober 2018 wurden sie dafür in Stockholm mit der wohl bedeutendsten wissenschaftlichen Auszeichnung geehrt.

Zielgerichtete Evolution von Enzymen

Frances H. Arnold, die die eine Hälfte des Preisgeldes erhält, entwickelte dazu bereits 1993 ein Verfahren, mit dem eine zielgerichtete Evolution von Enzymen möglich ist. Wie in der Natur nutzt sie dabei die Kombination aus zufälliger Mutation und der Selektion der besten Ergebnisse.

Da der Bauplan von Proteinen im Erbgut festgelegt ist, setzt Arnold genau hier mit ihrer Methode an. Sie löst in den Protein-produzierenden Genen zufällige Mutationen aus und setzt diese veränderten Gene dann in Bakterien ein. Die so manipulierten Bakterien produzieren dann die mutierten Enzyme. Es entsteht eine Mischung aus zahlreichen unterschiedlichen Proteinen, die nun auf ihre Eigenschaften getestet werden können. Nur die Proben, die die besten Ergebnisse liefern, werden für einen weiteren Optimierungsschritt verwendet, die übrigen Ansätze verworfen. Nach ein paar Durchläufen dieses Verfahrens kann so die Aktivität eines Enzyms für eine gewünschte Aufgabe um ein Vielfaches gesteigert werden

Arnolds Verfahren ist mittlerweile so weit ausgereift, dass es heute zur Entwicklung neuer Katalysatoren verwendet wird. Die künstlich evolvierten Enzyme werden zum Beispiel zur umweltfreundlicheren Herstellung von Chemikalien oder der Produktion von erneuerbaren Treibstoffen für einen grüneren Transportsektor verwendet.

Fischen nach den besten Antikörpern

Die andere Hälfte des Preisgeldes teilen sich George P. Smith und Sir Gregory P. Winter für die Entwicklung und den Einsatz einer „Phagen-Display“ genannten Methode, mit der sich durch zielgerichtete Evolution Antikörper optimieren lassen. Ein Fortschritt, der neue Medikamente zum Beispiel gegen Krebs und Autoimmunerkrankungen ermöglicht.

Bei der Methode der Forscher bauen bakterienenternde Viren – so genannte Phagen – die Bindungsstellen von Antikörpern in Oberflächenproteine ihrer Außenhülle ein. Indem die Wissenschaftler diese Bindungsstellen durch zufällige Mutationen der proteinherstellenden Gene verändern, entsteht ein Pool aus zahlreichen Varianten dieser Bindungsstellen.

Mithilfe einer Art chemischen Angel können im Folgenden genau die Phagen aus dem Pool gefischt werden, die besonders gut an ein bestimmtes Ziel – zum Beispiel an eine Krebszelle – anhaften. Doch damit nicht genug, denn nun kommt die zielgerichtete Evolution ins Spiel: Die herausgefischten Phagen mit den geeigneten Bindungsstellen werden erneut einer zufälligen Mutation und anschließenden Selektion unterworfen. So lässt sich die Anbindung der Antikörper an das Ziel mit wenigen Zyklen enorm verbessern.

Auf dieser Methode basiert beispielsweise das bereits 2002 in den Markt eingeführte Pharmazeutikum Adalimumab, das zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Schuppenflechten (Psoriasis) und entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt wird. Mittlerweile sind viele weitere Antikörper auf diese Weise entwickelt worden, die Toxine neutralisieren, Autoimmunerkrankungen bekämpfen oder gegen metastasenbildenden Krebs eingesetzt werden.

* K. Waaghals, The Royal Swedish Academy of Sciences, SE-10405 Stockholm/Schweden

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