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Enantiomere sicher unterscheiden Schnelle Methodenentwicklung zur Trennung chiraler Substanzen

| Autor / Redakteur: Dr. Isabelle Möller* / Dr. Ilka Ottleben

Die Trennung von chiralen Komponenten ist seit den 1980er Jahren ein Kern­anwendungsgebiet der Chromatographie mit überkritischen Fluiden (SFC). Moderne Systeme unterstützen den Anwender heutzutage bei der schnellen und effizienten Methodenentwicklung und somit auch dabei, neue Methoden für die Trennung pharmazeutischer Substanzen schnell zu etablieren.

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Abb. 1: Chirale Substanz mit trauriger Berühmtheit – Thalidomid (Contergan) ist das wohl bekannteste Beispiel dafür, dass sich verschiedene Entantiomere einer Verbindung z.T. gravierend in ihren Eigenschaften unterscheiden können. Im Bild: R-Thalidomid
Abb. 1: Chirale Substanz mit trauriger Berühmtheit – Thalidomid (Contergan) ist das wohl bekannteste Beispiel dafür, dass sich verschiedene Entantiomere einer Verbindung z.T. gravierend in ihren Eigenschaften unterscheiden können. Im Bild: R-Thalidomid
(Bild: © raimund14/Fotolia.com)

Chiralität ist in der Natur allgegenwärtig. So wie wir unsere Hände nicht deckungsgleich übereinander legen können, kann auch der Aufbau von Molekülen so sein, dass sie durch ihre chiralen Stereozentren nicht deckungsgleich mit ihren Spiegelbildern sind.

Auch in der Biochemie spielt die Chiralität von Molekülen eine große Rolle. Nahezu jede natürlich vorkommende organische Verbindung ist chiral. So kommt zum Beispiel Zucker in der Natur ausschließlich als D-Glucose und nicht als L-Glucose vor. Auch die Aminosäuren, die zum Aufbau von Proteinen, basierend auf der Sequenz von DNA bzw. RNA verwendet werden, sind chiral. Des Weiteren verfügen viele Enzyme über Mechanismen, die jeweils nur eine bestimmte chirale Form eines Moleküls erkennen können.

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Enantiomere – von harmlos bis toxisch

Doch die Chiralität beinhaltet mehr als einen geometrischen Unterschied. Enantiomere, die unterschiedlichen Versionen einer chiralen Verbindung, können sich auch in ihren Eigenschaften unterscheiden. Die Enantiomere pharmazeutischer Verbindungen variieren dabei von eher harmlosen Eigenschaften wie Geschmack und Geruch, bis hin zu drastischen Veränderungen in Toxizität oder pharmakologischer Wirkung. So kann ein Enantiomer ein ausgezeichnetes Pharmazeutikum sein, während das andere Isomer biologisch inaktiv oder im schlimmsten Fall sogar schädlich für den Patienten ist. Das prominenteste Beispiel dafür ist sicherlich Thalidomid (Contergan) (s. LP-Tipp).

Diese möglichen Unterschiede machen die zuverlässige Analyse und Trennung von chiralen pharmazeutischen Substanzen zu einer unbedingten Notwendigkeit für die Arzneimittel- und Patientensicherheit – während der Entwicklung neuer Therapeutika, aber auch in der Qualitätskontrolle von bestehenden pharmazeutischen Produkten.

SFC für die Analyse chiraler Verbindungen

Seit ihrer Einführung in den 1980er Jahren wurde die SFC (supercritical fluid chromatography) aufgrund ihrer überragenden Eigenschaften gegenüber der herkömmlichen HPLC für die Trennung von chiralen Verbindungen verwendet. Überkritische Fluide vereinigen die Eigenschaften von Flüssigkeiten und Gasen und ermöglichen durch ihre niedrige Viskosität und gute Löslichkeit eine schnelle Chromatographie mit sehr guten Trenn­eigenschaften.

Das als mobile Phase verwendete Kohlendioxid ist zudem einfach verfügbar, ungiftig und inert. SFC bietet also nicht nur die Möglichkeit, schnelle Analytik zu betreiben, sondern reduziert auch Lösungsmittelverbrauch und Kosten. Zusammen mit organischen Modifiern können Gradientenelutionen erstellt werden, die den klassischen Normalphasentrennungen ähneln, sodass die SFC Analyten mit einem weiten Polaritätsbereich zugänglich macht.

Gerade bei chiralen Trennungen überzeugen SFC-Methoden durch ihre überragende Trennschärfe und kurze Analysendauer. Im Gegensatz zu den älteren Gerätegenerationen bieten die aktuellen Modelle, wie das Nexera-UC-Chiral-Screening-System (Shimadzu, Kyoto/Japan) zusätzlich eine dezidierte Software zur Methodenerstellung und -optimierung. Dabei kann automatisiert zwischen bis zu elf verschiedenen Säulen und vier verschiedenen Modifiern gewechselt werden, um die für die konkrete Anwendung optimale Kombination zu finden. Dies ist gerade bei chiralen Trennungen besonders nützlich, da hier die Retentionsmechanismen auf den einzelnen chiralen Säulen nur schwer vorhersagbar sind.

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