Online-Analyse von Reinstwasser Wasser rein – Reinstwasser raus? So gelingt die Qualitätskontrolle

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Nicht steril, aber rein muss es sein, wenn Wasser zur Herstellung von z. B. Pharmazeutika eingesetzt wird. Dazu wird normales Wasser entsprechend aufbereitet und das Ergebnis streng kontrolliert. Wichtige Parameter wie Leitfähigkeit und der Gesamtkohlenstoff (TOC) lassen sich hierbei direkt online in der Produktion auswerten.

Wasser kommt in vielfältigen Formen daher, und keines ist wie das andere. Ob frisch aus der Quelle, salzreich im Ozean oder streng kontrolliert aus dem Wasserhahn: in jedem Wasser sind andere Gehalte an Ionen sowie Mikroorganismen enthalten. Besonders hohe Anforderungen werden an Reinstwasser gestellt, welches beispielsweise für pharmazeutische Produkte gebraucht wird. Das auch als Aqua purificata bezeichnete gereinigte Wasser lässt sich mit unterschiedlichen Methoden aufbereiten: dazu gehören Umkehrosmose, Ultrafiltration, Destillation sowie Ionenaustausch – oder eine Kombination daraus. Ein solches Reinstwasser darf sogar noch eine geringe Keimzahl enthalten – anders als z. B. Aqua ad iniectabilia, also Wasser für Injektionszwecke, das völlig steril sein muss. Dennoch gelten strenge Grenzwerte für gereinigtes Wasser, deren Parameter die Arzneibücher beschreiben, z. B. die europäische Pharmacopoeia (EP) oder die US-amerikanische Pharmakopoeia (USP). Zwei der Kenngrößen sind die elektrische Leitfähigkeit, die die Summe der gelösten Ionen in einem Analysenwert beschreibt, und der TOC (Total Organic Carbon), der den gesamten Kohlenstoff aus organischen Verbindungen erfasst.

Das Aqua purificata wird zumeist zentral hergestellt und dann, etwa durch Ringleitungen, in die Produktion verteilt. Laboranalysen auf verschiedene Parameter weisen nach, ob die Reinheitskriterien eingehalten werden. Um die Qualität des Wassers jederzeit und engmaschig im Auge zu behalten, setzt sich neben der Laboranalytik (Offline- Analyse) mehr und mehr die Online- oder Prozess-Analyse durch. Das erfordert Analysatoren, die sensitiv und spezifisch die geforderten Parameter erfassen. Monographien in den Arzneibüchern beschreiben die Anforderungen an die Analytik, etwa die USP 643 für die Bestimmung des TOC oder die USP 645 für den Nachweis der Leitfähigkeit. Dort werden als Grenzwerte für den TOC ≤0,5 mg/l und für die elektrische Leitfähigkeit ≤3 µS/cm (bei 25 °C) genannt.

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Wassergüte direkt am Rohr bestimmen

Mit seinem neuen TOC-1000e Online-Analysator bedient Shimadzu die Anforderungen der Arznei­bücher, um den TOC und die elektrische Leitfähigkeit zu bestimmen. Das System arbeitet mit der UV-Oxidation und der direkten Leit­fähigkeitsmessung.

Zunächst fließt ein Teilstrom der Wasserprobe durch eine ausgeschaltete UV-Lampe und passiert anschließend eine Leitfähigkeitsmesszelle. Hier erfassen Sensoren den Leitwert des Wassers sowie die Temperatur. Diese ist wichtig, um die Leitfähigkeit verlässlich zu bestimmen, da es eine temperaturabhängige Größe ist. Danach wird die auf Excimer-Technologie basierende UV-Lampe eingeschaltet. Die Strahlung der Lampe regt ein Xenongas derart an, dass hochenergetisches UV-Licht von einer Wellenlänge von 172 nm emittiert wird. Das UV-Licht erzeugt OH-Radikale im Wasser, die organische Verbindungen zu Kohlenstoffdioxid umsetzen.

Während der 70 Sekunden dauernden Bestrahlung ist die Pumpe ausgeschaltet und die Probe verbleibt innerhalb der Excimer-Lampe – sie ist als Durchflusslampe Teil der Flusslinie und bestrahlt daher die Probe optimal. Wird die Lampe wieder ausgeschaltet, führt die Pumpe die oxidierte Probe, deren Leitfähigkeit sich durch das entstehende Kohlenstoffdioxid erhöht hat, über die Leitfähigkeitsmesszelle. Die Differenz beider Messungen dient der Berechnung des TOC-Gehalts.

Der TOC-1000e wird direkt an die Ringleitungen der Reinstwasser-Verteilung angebunden, sodass ein kleiner Teilstrom direkt durch den Analysator fließt. Dadurch kommt es zu keinerlei Verunreinigungen durch das Umfeld oder die Umgebungsluft, was einen großen Vorteil gegenüber der Laboranalyse mit sich bringt. Er verfügt über einen TOC-Messbereich von 0,1 bis 2.000 µg/l und einen Leitfähigkeitsmessbereich von 0,023 bis 206 μS/cm. Damit ist er wesentlich sensitiver als die von den Arzneibüchern geforderten Grenzwerte. Durch seine kompakte Bauweise ist er klein, leicht und flexibel. Das Gerät wiegt weniger als 3 kg und ist kleiner als ein DIN-A-4-Blatt. Eine optionale Halterung ermöglicht die Montage des Systems an der Wand oder an einem Gestänge.

Lückenlose Kontrolle von TOC und Leitfähigkeit

In einem Praxisversuch haben die Entwickler von Shimadzu den TOC-1000e an eine Reinstwasserleitung (Aqua purificata) angebunden, um die Anforderungen an die Reinheit zu überwachen – mit einem Mess­intervall von 2,5 Minuten. Über einen Zeitraum von etwa 28 Stunden maß das Gerät im Mittel eine TOC-Konzentration von 9,54 µg/l und einen Leitwert von 0,602 µS/cm. In diesem Messturnus gab es keine Grenzwertüberschreitungen bzw. „out of specification“-Situationen festzustellen.

Im pharmazeutischen Umfeld spielt die Sicherung und Integrität von Daten eine herausragende Rolle. Daher ist es wichtig, dass hierfür die Anforderungen der GMP („Good Manufacturing Practice“) erfüllt werden. Für die Dokumentation und Überwachung verfügt der TOC-1000e über eine Benutzerverwaltung und einen Audit-Trail. Die Benutzerverwaltung ermöglicht, durch individuelle Konten, Benutzungsrechte zu vergeben. Damit wird erreicht, dass jeder Anwender das System nur nach den für ihn angedachten Einstellungen bedienen kann. Im Audit-Trail wird dann jede Messung, jedes Ergebnis und jedwede Änderungen an den Einstellungen sowie Fehler und Alarme lückenlos dokumentiert.

Zur Datenausgabe können die Analysenergebnisse per USB-Stick gesichert, mittels Drucker ausgegeben oder als analoges (4 bis 20 mA) oder digitales Signal (Modbus) an eine Prozessleitwarte ausgegeben werden. Zudem besteht die Möglichkeit, die Daten per LAN-Verbindung in einem vernetzten PC einzusehen, dort Datenreports zu erstellen und Daten als CSV-Datei abzuspeichern. Um die in der CFR 21 Part 11 geforderte Datenintegrität zu erfüllen sowie die Freigabe durch digitale Signatur zu sichern, können sogar mehrere TOC-1000e-Systeme an die Labsolutions Software von Shimadzu angebunden werden. Hier lassen sich tägliche Messberichte und Audit-Trail-Protokolle über LAN in eine Datenbank exportieren, zentral speichern, verwalten und signieren.

Fazit: Der TOC-1000e ist ein kompaktes System zur modernen Online-Reinstwasseranalyse im pharmazeutischen Umfeld. Seine Spezifikationen erfüllen alle Ansprüche an die Analytik der Arzneibücher und die Kriterien der GMP. Durch die Anbindung an die Labsolutions Software werden zudem die Forderungen an CFR 21 Part 11 erfüllt.

* S. Hupach, Shimadzu Deutschland, 47269 Duisburg

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