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Ursachen der Amyloid-Bildung aufklären

Alzheimer-Aggregate in der Thermofalle

| Autor/ Redakteur: Susann Huster* / Christian Lüttmann

Alzheimer ist noch immer nicht vollständig verstanden, wird aber oft auf das Verklumpen von Eiweißmolekülen im Gehirn zurückgeführt. Eine neue Analysemethode erlaubt nun erstmals detaillierte mikroskopische Analysen dieser Plaque-Bildung. Möglich macht dies eine thermische Molekülfalle, die Forscher der Universitäten Leipzig und Dresden sowie des Kurt-Schwabe-Instituts Meinsberg entwickelt haben.

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Darstellung einer wachsenden Fibrille in der Falle inklusive Laser.
Darstellung einer wachsenden Fibrille in der Falle inklusive Laser.
(Bild: Martin Fränzl)

Leipzig – Mehr als 24 Millionen Menschen weltweit leiden unter neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Huntington. Die molekularen Ursachen dieser Krankheiten sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Viele Forscher vermuten, dass sie durch die Aggregation kleiner Eiweißmoleküle, genauer gesagt Peptide, entstehen.

Peptide erfüllen im Körper normalerweise mit ihrer speziellen dreidimensionalen Struktur verschiedene Aufgaben. Sie wirken beispielsweise als Hormone, sind am Stofftransport durch die Zellmembran beteiligt oder wirken antibiotisch oder antiviral. Finden Peptide sich jedoch zu kleinen Aggregaten oder auch größeren unlöslichen Strukturen zusammen, den so genannten Plaques oder Amyloiden, so geht ihre ursprüngliche Funktion verloren, und Peptidaggregate können sogar toxisch wirken.

Bisherige Analytik ist unzureichend

Ein Team aus Wissenschaftlern der Universität Leipzig und der Technischen Universität Dresden sowie des Kurt-Schwabe-Instituts Meinsberg arbeitet nun mit neuen Ansätzen daran, den molekularen Mechanismen dieser Peptid-Aggregation auf den Grund zu gehen. Wie genau aus einzelnen Peptiden kleinere Aggregate und schlussendlich Fibrillen werden, war experimentell nur schwer beobachtbar. Selbst das Wachstum der Fibrillen sei nach Aussage der Forscher nicht hinreichend geklärt, da nahezu alle bisherigen Untersuchungen nur für große Molekülmengen durchgeführt wurden, die aus einem Gemisch von Peptiden, Aggregaten und Fibrillen unterschiedlicher Größe bestehen. Mit einer neuen selbstentwickelten Technik haben die Wissenschaftler nun neue Erklärungsansätze gefunden.

„Wenn man Gemische aus Einzelmolekülen, Aggregaten und Fibrillen auf ihre Eigenschaften untersucht, erhält man ein Bild aus vielen sich überlagernden Effekten. Ein wichtiger Schritt hin zu einem detaillierten Verständnis auf molekularer Ebene ist es, das Wachstum einzelner Amlyoidfibrillen zu studieren“, erklärt Prof. Dr. Frank Cichos, Leiter des Projektes an der Universität Leipzig.

Unruhige Moleküle erschweren Mikroskopie

Doch die Peptid-Fibrillen unter dem Mikroskop zu beobachten ist eine knifflige Aufgabe. „Moleküle in Flüssigkeiten bewegen sich stetig aufgrund der Temperatur der Flüssigkeit. Diese so genannte Brown‘sche Bewegung treibt sie schnell aus unserem Beobachtungsfeld heraus, und wir können einzelne Fibrillen nur für sehr kurze Zeit beobachten“, erklärt Martin Fränzl, Doktorand im Projekt.

Um die unruhigen Fibrillen dennoch mikroskopisch untersuchen zu können, haben die Forscher eine thermische Falle entwickelt. Damit sind sie nun erstmals in der Lage, einzelne Fibrillen in physiologischen Lösungen über mehrere Stunden unter dem Mikroskop einzufangen und das Wachstum der Fibrille, ihr Auseinanderbrechen und das weitere Wachstum der Bruchstücke zu beobachten.

Fibrillen in der Falle

Für ihre Falle machten die Wissenschaftler sich die Ursache der Brown‘schen Bewegung zunutze: die thermische Energie. „Wir heizen mit einem Laser einen winzigen Metallring auf, in dessen Inneren die Aggregate gefangen werden. Die entstehenden Temperaturunterschiede in der Lösung mit den Peptiden treiben diese in jede beliebige Richtung, die wir vorgeben“, erläutert Tobias Thalheim, der mit Fränzl an den thermischen Fallen arbeitet.

Die Amlyoide lediglich einzufangen ist jedoch nicht genug. Durch die temperaturkontrollierte Falle können die Wissenschaftler auch die Bewegung der Fibrillen verfolgen und mathematisch analysieren. Mithilfe der Rotationsbewegung der Fibrillen können sie die Größenveränderung der Fibrille bis auf millionstel Zentimeter genau beobachten und damit ihre Wachstumsgeschwindigkeit exakt bestimmen.

Wachstum wie bei der Hydra

„Wir können nun vor allem Prozesse sehen, die bisher nur vermutet wurden, für die es jedoch keine direkten experimentellen Nachweise gab“, sagt Cichos. Für das Wachstum der Fibrillen soll laut den Forschern deren Zerbrechen eine wichtige Rolle spielen, da sich damit die Anzahl der freien Enden, wo die Fibrillen weiter wachsen, verdoppelt. Wie bei der mythologischen Hydra, die aus jedem abgeschlagenen Kopf zwei neue wachsen lässt, beschleunigt sich so das Fibrillenwachstum: Die Experimente der Forscher zeigen, dass Fibrillen zerbrechen und so neue Keime bilden, mit deren Hilfe die Peptide schneller aggregieren können.

„Es ist nun eine Vielzahl von neuen Experimenten auf diesem Gebiet möglich, und wir können Wege beschreiten, die vorher nicht möglich waren“, sagt Cichos. Prof. Dr. Michael Mertig von der Technischen Universität Dresden, Direktor des Kurt-Schwabe-Instituts für Mess- und Sensortechnik in Meinsberg, ergänzt: „Gleichzeitig zeigt diese Arbeit, welches enorme Potenzial in der Entwicklung miniaturisierter photonischer Analysesysteme für die medizinische Diagnostik steckt.“

Originalpublikation: Martin Fränzl, Tobias Thalheim, Juliane Adler, Daniel Huster, Juliane Posseckardt, Michael Mertig & Frank Cichos: Thermophoretic Trap for Single Amyloid Fibril and Protein Aggregation Studies, Nature Methods (2019). DOI: 10.1038/s41592-019-0451-6

* S. Huster, Universität Leipzig, 04109 Leipzig

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