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Lösemittel-Dosierung

Syntheseentwicklung: So machen Sie Reihenuntersuchungen effizienter

| Autor / Redakteur: Mark Enders*, Siegfried Tuchborn*, Christian Finke**, Kai Lovis** / Dr. Ilka Ottleben

Abb. 1: Detailansicht des Racks mit den Vials und den einzelnen Dosierspitzen. Im Vordergrund sind vier Deckel von Vorlageflaschen mit den Durchführungen der Ansaugschläuche und den Belüftungsventilen zu erkennen.
Abb. 1: Detailansicht des Racks mit den Vials und den einzelnen Dosierspitzen. Im Vordergrund sind vier Deckel von Vorlageflaschen mit den Durchführungen der Ansaugschläuche und den Belüftungsventilen zu erkennen. (Bild: Simatec)

Lösemittel im Milliliter-Maßstab exakt und sicher zu dosieren, gehört im Labor zur Routine. So auch in der Syntheseentwicklung bei Bayer. Lesen Sie, wie Reihenuntersuchungen zur Löslichkeitsbestimmung von einer Automatisierung der Dosierung profitieren.

Soll ein neuer pharmazeutischer Wirkstoff seinen Weg aus dem Chemielabor in die großtechnische Produktion finden, ist die Syntheseentwicklung wichtige Voraussetzung. Dabei wird ein Reaktionsweg, nach dem ein Molekül im Labor in sehr kleinem Maßstab hergestellt wurde, in der Weise verändert, dass die Zielkomponente im technischen Maßstab in einem Batchprozess oder auch kontinuierlich in gleichbleibender Qualität sowie wirtschaftlich herstellbar ist. Dabei gilt es, beispielsweise Reaktorbauart und -betriebsweise, Betriebsparameter wie Druck und Temperatur und nicht zuletzt die in einem Syntheseprozess einzusetzenden Lösemittel in geeigneter Weise anzupassen.

So ist es für die Optimierung von Ausbeuten sinnvoll, Lösemittel mit möglichst hoher Aufnahmekapazität für einzusetzende Rohstoffe und Reaktionsprodukte zu verwenden. Will man eine Komponente selektiv aus einer Flüssigkeit abtrennen, bieten sich Lösemittel an, in denen sich diese Komponente sehr schlecht lösen lässt, während andere Stoffe gut löslich sind. Auf diese Weise ist beispielsweise eine Stofftrennung durch Filtration leicht durchführbar.

Die Bestimmung der Löslichkeit von Feststoffen gehört damit zur Routine im Rahmen der Syntheseentwicklung. Bei der Löslichkeitsbestimmung wird eine bestimmte Menge des zu lösenden Feststoffs in einem Probengefäß mit dem Lösungsmittel in Kontakt gebracht und unter definierten Bedingungen mit diesem vermischt. Das geschieht durch Rühren über einen vorher festgelegten Zeitraum bei einer bestimmten Temperatur. Nach Ablauf der Mischzeit wird eine Probe in definierter Menge aus dem Mischbehälter abgezogen, etwaige ungelöste Bestandteile werden abfiltriert und die Konzentration des gelösten Stoffes wird – ggf. nach vorheriger definierter Verdünnung – mittels HPLC analysiert.

Bei bislang unbekannten Feststoffen können dabei Versuche mit 20 oder mehr Lösemitteln bzw. Lösemittelgemischen erforderlich sein. In der pharmazeutischen Industrie sind die zu untersuchenden Substanzen oft extrem teuer, deshalb spielen sich die vorab beschriebenen Versuche in sehr kleinem Maßstab ab. Als Mischgefäße dienen Vials. Die typischen Feststoffeinwaagen liegen in der Größenordnung von 100 mg und die eingesetzten Lösemittelvolumina bei etwa 0,5 bis 10 ml.

Zeitaufwändige, manuelle Lösemitteldosierung

Im Entwicklungslabor der Bayer AG in Wuppertal-Elberfeld erfolgte die Lösemittelzugabe in jedes Probenfläschchen bis vor wenigen Monaten manuell. Das bedeutet, dass der zuständige Labormitarbeiter jedes Vorratsgefäß einzeln aus dem Sicherheitsschrank entnehmen und zum Abzug tragen musste, in dem sich das vorbereitete Rack mit den Vials befand. Die Dosierung jedes Lösemittels in das dafür vorgesehene Vial erfolgte mittels Einwegpipette. Danach musste die Lösungsmittelflasche verschlossen und wieder zurück zum Chemikalienschrank getragen werden. Diese Vorgehensweise ist umständlich, zeitaufwändig und mit der Gefahr eines Unfalls (eine Flasche wird fallen gelassen oder stößt gegen ein festes Hindernis) oder auch dem Risiko des Verwechselns von Vials während des Pipettierens verbunden.

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Automatische & gleichzeitige Dosierung im Dosierstand

Um dieses umständliche Verfahren zur Lösemitteldosierung einfacher, schneller und sicherer zu machen, wurde der Lösemitteldosierstand Solvidos vom Spezialanlagenbauer Sima-tec in Zusammenarbeit mit den Anwendern der Entwicklungsabteilung bei Bayer entwickelt und gebaut. Er ist auf die dort verwendeten Vials und das vorhandene Rack zur Aufnahme in das dort verwendete Rührsystem abgestimmt und kann bis zu 32 verschiedene Flüssigkeiten gleichzeitig dosieren. Das Herzstück der Anlage bilden 32 Mikrodosiersysteme. Mit jedem dieser Mikrodosierer wird das jeweilige Lösemittel aus einem Vorlagebehälter mit 100 ml Fassungsvermögen über eine Ansaugleitung in ein bestimmtes Probengefäß auf dem Rack gefördert. Die einzelnen Positionen auf dem Rack sind jeweils einem Lösemittelreservoir eindeutig zugeordnet.

Die Steuerungsaufgabe des Dosierstands übernimmt eine SPS vom Typ Siemens S7 (mit Profinet). Die Auswahl der einzelnen Lösungsmittel, die Einstellung der jeweils individuell zu dosierenden Volumina und das Starten eines Dosiervorgangs geschehen mithilfe eines intuitiv zu bedienenden Touchpads oder von außerhalb per Fernbedienung über einen Tablet-PC. Die Abgabe der vorgewählten Lösungsmittelmengen erfolgt i.d.R. gleichzeitig. Es ist aber genauso möglich, einzelne Volumina nachzudosieren.

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