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Epigenetik Zelluläre Stressreaktionen genauer analysieren

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Züricher Forscher versuchen mithilfe einer neuen Methode, epigenetische Modifikationen durch stressinduzierte Prozesse in Zellen, besser zu verstehen. Das Gespräch führte LP-Chefredakteur Marc Platthaus

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„ Wir wollen stressinduzierte und krankmachende Prozesse besser verstehen, um sie besser behandeln zu können.“ Prof. Dr. med. vet. et phil. II Michael O. Hottiger, Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten, Universität Zürich
„ Wir wollen stressinduzierte und krankmachende Prozesse besser verstehen, um sie besser behandeln zu können.“ Prof. Dr. med. vet. et phil. II Michael O. Hottiger, Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten, Universität Zürich
(Bild: Universität Zürich)

LP: Herr Prof. Hottiger, welchen Arten von Stress können Zellen ausgesetzt sein?

Prof. Dr. Dr. Michael O. Hottiger: Stress wird in Zellen durch verschiedene Stoffe oder physikalische Einflüsse ausgelöst. Diese als Stressoren bezeichneten Reize stammen entweder aus der Umgebung (d.h. sie sind exogen), wie ionisierende Strahlung (z.B. UV-Licht, Röntgenstrahlung), toxische Substanzen/Umweltgifte (z.B. Alkohol, Tabakrauch, Nikotin, Arzneistoffe, Schwermetalle) und Hitze bzw. Kälte, oder werden endogen durch Stoffwechselprozesse oder Entzündungsreaktionen im Körper selbst gebildet, z.B. toxische Abbauprodukte (Säuren, Aldehyde, Ketone) oder Sauerstoffradikale. Diese Stressoren können in der Zelle zu einer chemischen und strukturellen Veränderung der Erbsubstanz DNA, von Eiweißen und von Fetten führen. Dabei bestimmt die Intensität/Konzentration und die Einwirkungsdauer des Reizes, ob die Zelle stirbt oder dauerhaft beeinträchtigt wird und im Endeffekt eine krankheitserzeugende Wirkung auf den gesamten Organismus oder ein Körperorgan entsteht, oder nicht.

LP: Wie reagieren die Zellen auf diese Formen von Stress?

Hottiger: Unter Stresseinwirkung aktiviert die Zelle Prozesse, welche ihr helfen sollen, dem Stressor und dessen Schädigung entgegenzuwirken. Um sich gegen oxidativen Stress (Überschuss an Sauerstoffradikalen) zu schützen, nutzen Zellen einen chemischen Mechanismus: die so genannte ADP-Ribosylierung. Bei der ADP-Ribosylierung fügen Enzyme ADP-Ribose an bestimmte Proteine an, sodass die Proteine in ihrer Aktivität verändert werden und die Zellen in der Folge generell vor Stress geschützt sind.

LP: Welche Schwerpunkte setzen Sie am Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten der Universität Zürich bei der Erforschung solcher Stressreaktionen?

Hottiger: Mein Team und ich haben unseren Fokus auf die Frage gerichtet, wie die ADP-Ribosylierung im Chromatin reguliert wird. Chromatin besteht aus der genetischen Information DNA und aus diversen Proteinen, um welche die fadenförmige DNA gewickelt ist. Gezielte chemische Veränderung dieser Proteine durch zelluläre Enzyme verändern die Struktur des Chromatins sowie den Zugang zum genetischen Material und bestimmen damit wie stark ein Gen abgelesen wird. Solche Prozesse bezeichnet man als epigenetische Regulation. Wir haben nun eine Methode entwickelt, mit der sich diese chemische Veränderung von Proteinen mit bisher ungekannter Genauigkeit untersuchen lässt. Mit der neuen Methode können wir viel genauer untersuchen, wo und wie die ADP-Ribosylierung die Struktur des Chromatins reguliert und diverse Prozesse wie die Vervielfältigung der DNA, deren Reparatur oder Genaktivität steuert.

LP: Worauf basiert diese Methode, die Sie „ADPr-ChAP“ nennen, und was kann man mit ihr erforschen?

Hottiger: Die neue Technik macht Gebrauch von bestimmten Proteindomänen (spezifische Teile eines Proteins), welche äußerst stark an den ADP-Ribose-Teil der chemischen Proteinmodifikation binden. Mithilfe dieser Domänen, können durch die Analyse der DNA-Sequenzen, die durch ADP-ribosylierte Proteine belegt sind, die ADP-Ribosylierungsstellen am Chromatin lokalisiert werden. Dadurch können spezifische Gen-Abschnitte identifiziert werden, auf denen sich die modifizierten Proteine befinden und mit anderen bekannten epigenetischen Modifikationen verglichen werden.

LP: Welche langfristigen Ziele bei der Erforschung von Krankheiten sollen mit dem Einsatz der neuen Methode erreicht werden?

Hottiger: Langfristig soll die neue Methode dabei helfen, stressinduzierte und krankmachende Prozesse besser zu verstehen, um sie besser behandeln zu können. Bis zu diesem Ziel müssen wir allerdings noch etliche Hürden nehmen. Mit der von uns neu entwickelten Methode können wir nun bestimmen, welche Gen-Abschnitte des Chromatins bei einer zellulären Stressreaktion, z.B. in Krebszellen, chemisch verändert werden und wie bestimmte Medikamente diese Veränderungen beeinflussen. Diese Erkenntnisse sollen helfen, die bislang bekannten Therapieansätze der Krebsbekämpfung zu verbessern und neue Wirkstoffe eventuell auch für andere Anwendungen einsetzbar zu machen, beispielsweise bei Entzündungskrankheiten.

Vielen Dank für das Gespräch Herr Prof. Hottiger.

Literatur

[1] Giody Bartolomei, Mario Leutert, Massimiliano Manzo, Tuncay Baubec, and Michael O. Hottiger. Analysis of Chromatin ADP-Ribosylation at the Genome-wide Level and at Specific Loci by ADPr-ChAP. Molecular Cell, January 28, 2016. doi:10.1016/j.molcel.2015.12.025

(ID:43971308)