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Industrie 4.0 für Bioprozesse

„Lab of the future“: Mit künstlicher Intelligenz zum Biomolekül

| Redakteur: Dr. Ilka Ottleben

Abb. 1: Im „Lab of the future“ der TU Berlin können 48 Experimente gleichzeitig durchgeführt werden.
Abb. 1: Im „Lab of the future“ der TU Berlin können 48 Experimente gleichzeitig durchgeführt werden. (Bild: © TU Berlin/PR/Felix Noak)

Im „Lab of the future“ am Fachgebiet Bioverfahrenstechnik der TU Berlin sollen Entwicklungszeiten zur Herstellung von Medikamenten und anderen biologischen Produkten drastisch verkürzt und Kosten extrem gesenkt werden. Möglich wird das durch die vollständige Digitalisierung der Prozesse.

LP: Die Entwicklung von neuen Prozessen zur Herstellung von Antibiotika oder Krebsmedikamenten ist langwierig und teuer. Zehn bis 15 Jahre vergehen heute, bis ein neues Produkt auf dem Markt ist, und Investitionen in Milliardenhöhe sind keine Seltenheit. Woran liegt das?

Prof. Peter Neubauer: Viele Schritte bei der Entwicklung eines neuen Wirkstoffes laufen manuell und erfahrungsbasiert ab. Obwohl es bioinformatische Tools gibt, mit denen der Wissenschaftler eine Reihe von Arbeitsschritten durchführen kann, gibt es bisher kaum intelligente Systeme die mit der Vorgabe eines bestimmten Ziels wesentliche Arbeitsschritte automatisch ausführen (z.B. Frage: In welchem Wirtssystem, Stamm und auf welche Weise sollte ich das Gen X klonieren?). Automatisiert werden Operationen für definierte Fragestellungen, z.B. das Screening einer Substanzbibliothek von möglichen Bindern an ein gegebenes Zielmolekül. Die größten Entwicklungen in den vergangenen Jahren gab es wohl im Bereich der Analytik – da können große Probenmengen automatisiert analysiert werden. Weiterhin werden Methoden wie die statistische Versuchsplanung (DoE) verstärkt auch in der Biotechnologie genutzt. Roboter, d.h. Liquid Handling Stations können effizient mehrere Arbeitsschritte übernehmen. Allerdings werden sie weithin hauptsächlich für Aufgaben genutzt, für die sie einmalig programmiert wurden und die sich in derselben Abfolge in hoher Zahl wiederholen (Probenvorbereitung, Analytik, Screening).

LP: Im „Lab of the future“ am Fachgebiet Bioverfahrenstechnik der TU Berlin arbeiten Sie daran, Prozesse zur Herstellung von innovativen Bioprodukten vollständig zu automatisieren und zu digitalisieren. Hierfür werden zwei Robotersysteme verwendet. Was sind deren Aufgaben?

Prof. Neubauer: Unsere Vision ist es, den gesamten Entwicklungsvorgang von Biomolekülen weitgehend personenunabhängig zu gestalten. D.h. ausgehend von einem Entwicklungsziel sollen alle Aktionen unter der Nutzung intelligenter Systeme automatisiert erfolgen. Dieser Prozess startet mit einer automatisierten Bioinformatik und setzt sich dann im Laborbereich durch die Nutzung von Robotern fort. Da es sich hier um intelligente Systeme handeln muss, sehen wir hier die Aspekte, die in den verarbeitenden Industrien unter Industrie 4.0 verstanden werden. Ein wesentliches Ziel ist die Entwicklung computerbasierter Modelle des Bioprozesses, der so genannten „digital twins“. Während solche Modelle z.B. im Bereich der Moleküle (z.B. 3-D Proteinstrukturen) Standard sind, werden sie im Bereich des Arbeitens mit Zellen nur sehr limitiert eingesetzt.

LP: Woran liegt das?

Ergänzendes zum Thema
 
Zur Person: Prof. Dr. Peter Neubauer

Prof. Neubauer: Derartige Modelle sind, wenn sie den Prozess beschreiben, sehr sinnvoll für die Optimierung. Allerdings ist die Erstellung solcher Modelle und insbesondere die Parametrisierung nicht trivial und kann Monate dauern. Das Problem liegt in der Biologie; kleine Änderungen im Prozess (z.B. am Zellsystem, am Medium oder den Kulturbedingungen) bedingen eine Änderung vieler Parameter und in Folge muss jedes Mal solch ein langwieriger Prozess der Parmateridentifikation durchlaufen werden.

Hier setzt unser Automatisierungsansatz an. Ziel war die Entwicklung eines intelligenten Labors, in dem Experimente automatisiert geplant und so durchgeführt werden, dass ein maximaler Erkenntnisgewinn möglich ist. Hierbei müssen auch Entscheidungen während eines laufenden Experiments getroffen werden.

LP: Wie sind Sie dabei vorgegangen?

„Unsere Vision ist es, den gesamten Entwicklungsvorgang von Biomolekülen weitgehend personenunabhängig zu gestalten“, sagt Prof. Peter Neubauer, TU Berlin, Fachgebiet Bioverfahrenstechnik, Institut für Biotechnologie.
„Unsere Vision ist es, den gesamten Entwicklungsvorgang von Biomolekülen weitgehend personenunabhängig zu gestalten“, sagt Prof. Peter Neubauer, TU Berlin, Fachgebiet Bioverfahrenstechnik, Institut für Biotechnologie. (Bild: TU Berlin)

Prof. Neubauer: Wir haben hierbei von Methoden gelernt, die sich in den vergangenen Jahren in den Prozesswissenschaften etabliert haben, wie dem Sliding-windows- oder Moving-Horizon-Ansatz. Bei diesen werden Daten, die in einer Prozessphase gewonnen werden, für die Steuerung des Prozesses in der nächsten Phase genutzt und das wiederholt sich zyklisch. Wir hatten dann die Idee, diese Methoden für die Parameteridentifizierung für die Modelle in der Prozessentwicklung einzusetzen. Hierbei mussten wir drei Elemente kombinieren: 1. Laborroboter die alle Elemente, die wir für die Bioprozessentwicklung benötigen, integrieren, d.h. z.B. die Herstellung diverser Kulturmedien und Puffer, die Zellkultivierung sowie die analytischen Methoden. Für diese Arbeiten haben wir mehrere Roboter miteinander verbunden. 2. Eine Datenbank, die die riesigen Datenmengen aufnehmen kann, die in jedem Experiment kreiert werden und diese in Echtzeit für weitere Aktionen zur Verfügung stellt. Das 3. Element sind unsere Computerprogramme, die wiederum miteinander integriert sind (z.B. die mathematischen Modelle und die Programme zur Analyse der Qualität der Modelle bzw. ihrer Parameter). Das alles zum Laufen zu bringen, hat circa fünf Jahre gedauert.

LP: Und wo stehen Sie heute?

Prof. Neubauer: Heute sind wir so weit, dass wir auf einem Roboter in parallelen Bioreaktoren Prozesse laufen lassen, die vollständig durch den Computer vorgegeben werden. Der Computer entscheidet auch wann welche Analysen durchgeführt werden. Dabei ist eine der großen Herausforderungen das Scheduling der verschiedenen Aktionen. Derzeit zeigen wir an spannenden Fragestellungen, wie in der Anlage ein intelligentes automatisiertes Arbeiten ohne menschlichen Eingriff möglich wird. Gerade haben wir ein Beispiel publiziert, in dem wir ein Modell, dessen Parametrisierung mich Ende der 1990-er Jahre mehr als sechs Monate Laborarbeit gekostet hat, innerhalb von nur sechs Stunden parametrisieren. In derzeit laufenden Versuchen machen wir solche Parametrisierungen jetzt sogar gleichzeitig für mehrere Stämme innerhalb eines Tages.

LP: Was erhoffen Sie sich von Ihrem Ansatz?

Prof. Neubauer: Er eröffnet uns ungeahnte Möglichkeiten – wir können in Zukunft parallel Modelle für ganze Stamm- oder Molekülbibliotheken parametrisieren und damit alle Varianten sehr präzise beschreiben. Diese Modelle sind dann die Basis für die Prozessoptimierung. D.h. wie im Maschinenbau, wo ich ein Computer-basiertes Modell meines Produktes erstelle und teste, kann ich das jetzt auch in der Biotechnologie machen. Dies wird eine enorme Einsparung von Zeit, Kosten und Risiken bedeuten.

LP: Welche Fragen und Herausforderungen stellen sich für die Zukunft?

Prof. Neubauer: Wir haben viele Ideen, die wir in die verschiedensten Richtungen umsetzen. So fragen wir z.B. in wieweit wir auf dem Roboter auch Experimente durchführen können, die eine Relevanz für Prozesse im industriellen Großmaßstab haben. Können wir Probleme der schlechteren Vermischung in industriellen Prozessen, die durch den technisch limitierten Leistungseintrag auftreten, schon im Screening von Stämmen berücksichtigen? Können wir nicht nur Teile des Prozesses im automatisierten Labor abbilden, sondern den gesamten Prozess von der Stammentwicklung und Fermentation bis hin zur Aufarbeitung und Konfektionierung? In allen Fragen geht es wesentlich um Modularisierung und die schnelle Erstellung und Umsetzung neuer experimenteller Abläufe. Obwohl viele der einzelnen Gedanken nicht neu sind, glaube ich, dass wir die Thematik hier in Berlin zum ersten Mal so komplex und interdisziplinär angegangen sind.

Herr Prof. Neubauer, vielen Dank für das Gespräch.

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