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Arzneimittelsicherheit

Strukturaufklärung unbekannter Abbauprodukte in Arzneimitteln

| Autor / Redakteur: Ralph Nussbaum* / Dr. Ilka Ottleben

Um Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten, müssen Arzneimitteln auch auf unbekannte Verunreinigungen hin analysiert werden.
Um Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten, müssen Arzneimitteln auch auf unbekannte Verunreinigungen hin analysiert werden. (Bild: gemeinfrei)

Bei der Herstellung oder Lagerung von Wirkstoffen und Arzneimitteln können unbekannte Verunreinigungen auftreten. Überschreiten diese einen vorgeschriebenen Grenzwert, muss ihre Struktur aufgeklärt werden. Dabei kommen meistens gekoppelte chromatographische Methoden und spektroskopische Methoden zum Einsatz. Was gilt es zu beachten?

Arzneimittel müssen im Sinne der Patienten wirksam und sicher sein. Um das zu gewährleisten ist es unter anderem wichtig, mögliche Verunreinigungen genau zu überwachen. Prinzipiell versteht man unter einer Verunreinigung einen Bestandteil des Wirkstoffs oder des Fertigarzneimittels, der chemisch nicht dem Wirkstoff, Hilfsstoff oder einem anderen Zusatzstoff entspricht. Ein Abbauprodukt dagegen ist ein Molekül, das sich z. B. durch Veränderung des Wirkstoffs während der Lagerung bildet beispielsweise im Verlauf von Stabilitätsprüfungen (siehe auch LP-Tipp). Verunreinigungen können auch aus dem Packmittel in den Wirkstoff oder das Arzneimittel übertreten, beziehungsweise zu Interaktionen mit den Wirk- und Hilfsstoffen führen („Leachables“).

Welche Arzneimittel-Vorgaben sind zu erfüllen?

Bei der Suche nach Verunreinigungen müssen sowohl Synthesenebenprodukte bei der Wirkstoffherstellung als auch Abbauprodukte bei Wirkstoffen und Arzneimitteln identifiziert werden. Die in den Arzneimittel-Richtlinien [1] vorgegebenen Grenzwerte für die Identifizierung variieren dabei von > 0,2% bei Verunreinigungen in Fertigarzneimitteln bis > 0,10% bei Verunreinigungen in Wirkstoffen. Bei unbekannten Verunreinigungen, die potenziell mutagen sind, müssen sogar noch tiefere Konzentrationen erreicht werden (ca. 1,5 µg/Person/Tagesdosis).

Strukturaufklärung nicht bekannter Verunreinigungen

Die Strukturaufklärung einer unbekannten Verunreinigung gleicht einer Detektivarbeit mit modernsten analytischen Methoden. Bei der Problemlösung spielt dabei die Erfahrung des Analytikers eine entscheidende Rolle. Nur durch geschickten Einsatz verschiedener Probenvorbereitungs- und Analysenmethoden gelangt man zu aussagekräftigen Daten, die eine Zuordnung der Struktur der Verunreinigung zulassen. Zu Beginn einer Strukturaufklärung sollte zunächst geklärt werden, unter welchen Bedingungen die Verunreinigungen auftreten, z.B. bei erhöhter Temperatur, Feuchte, bei verändertem pH-Wert etc.. Basierend darauf können dann gezielte Stressversuche mit dem Wirkstoff/Arzneimittel durchgeführt werden, um die Konzentration der Verunreinigungen für weitere Analysen zu erhöhen. In einem weiteren Schritt müssen zunächst die Originalbedingungen reproduziert werden, d.h. beispielsweise dass das Auftreten der Verunreinigungen im HPLC-UV-Chromatogramm immer bei der gleichen relativen Retentionszeit erfolgen sollte. Ist das der Fall, kann man die Verunreinigungen entweder präparativ isolieren und anschließend NMR-spektroskopisch untersuchen oder eine HPLC-MS-fähige Methode entwickeln und anschließend massenspektrometrisch untersuchen. In Abbildung 1 ist das schematische Vorgehen bei der Strukturaufklärung einer Verunreinigung aufgeführt.

Probenvorbereitung und analytische Methode

Der Probenvorbereitung kommt dabei besondere Beachtung zu. Da Verunreinigungen oft nur in kleinen Absolutmengen in einer komplexen Produktmatrix auftreten (Tabletten, Salben, etc.), müssen sie vorher oft aufwändig isoliert und aufkonzentriert werden. Dies kann z.B. durch präparative oder semi-präparative Isolierung der Substanz erfolgen. Eine weitere Möglichkeit ist die Festphasenextraktion bzw. die solid-phase-micro-extraction (SPME)-Technik. Letztere kommt meistens in der Gaschromatographie zur Anwendung. Dabei wird die SPME-Technik in der Gasphase der Probe (Headspace) – oder direkt in Kontakt mit der gelösten Probe (Immersed) angewendet. In beiden Fällen entfällt eine aufwändige Probenvorbereitung. In Abbildung 2 ist das Prinzip der SPME-GC dargestellt.

Aufgrund der Vielzahl an möglichen chemischen Nebenreaktionen, die sich im Arzneimittel abspielen können, reicht es meist nicht aus, nur eine Methode zur Strukturaufklärung zu verwenden. Vielmehr ist häufig eine Kombination mehrerer Analysentechniken oder gekoppelter Analysentechniken erforderlich, um den Strukturnachweis für die Verunreinigung zu führen.

Ergänzendes zum Thema
 
LP-Tipp – Abbauprodukte von Arzneimitteln

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