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PTR-MS Überwachung der Fermentation in Echtzeit mit der PTR-MS

Autor / Redakteur: Rene Gutmann*, Jens Herbig**, Markus Luchner und Gerald Striedner** / Dipl.-Chem. Marc Platthaus

Die hochsensitive Protonentauschreaktions-Massenspektrometrie (PTR-MS) erlaubt die Echtzeitmessung von flüchtigen Stoffwechselprodukten in der Abluft eines Bioreaktors. Fermentationsprozesse lassen sich so unmittelbar überwachen.

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(Bild: Univ. für Bodenkultur Wien)

Rekombinante Proteine, moderne Wirkstoffe der Pharmaindustrie, werden biotechnologisch hergestellt. Die Entwicklung und Kontrolle von Prozessen zur Herstellung solcher Proteine erfolgt zumeist empirisch. Zur Prozesssteuerung steht nur eine geringe Zahl von Variablen, oft physiologisch wenig relevante Größen, zur Verfügung. Die umfangreiche Charakterisierung der Produktqualität und Spezifikation des hergestellten Produktes erfolgt erst nach Ablauf des Herstellungsprozesses mithilfe eines breiten Spektrums so genannter Offline-Methoden. Die analytischen Ergebnisse liegen zumeist erst mit deutlicher zeitlicher Verzögerung vor. Das bedeutet, dass erst im Nachhinein Informationen über den bereits abgelaufenen Prozess zur Verfügung stehen. Viel besser wäre es jedoch, hätte man bereits während der Fermentation Prozessparameter zur Verfügung, die zuverlässige Information über relevante Prozessgrößen (z.B. Produktmenge, Art und Menge von Stoffwechselprodukten, Zelldichte, usw.) liefern. Es wäre somit möglich noch während eines laufenden Prozesses (In-Prozess-Kontrolle) regulierend einzugreifen, um eine gleichbleibende Produktqualität und optimale Ausbeute zu erzielen.

Eine neue Methode untersucht dazu die Abluft jener Mikroorganismen in Echtzeit, die die Wirkstoffe im Fermentationsprozess herstellen. Damit lassen sich nicht nur Bioprozesse einfacher verbessern, sondern auch das Auftreten von Problemen sofort erkennen und schnell gegensteuern. So steigt die Sicherheit bei biopharmazeutischen Produkten.

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Flüchtige Verbindungen

Flüchtige Stoffe, die von den Zellen an die Umgebung abgegeben werden, eröffnen eine Möglichkeit, direkt Informationen über den biotechnologischen Prozess zu erhalten. Zellen sind lebende Systeme die ständig mit ihrer Umwelt interagieren und Stoffwechselprodukte über die Zellmembranen abgeben. Einige dieser Produkte weisen einen hohen Dampfdruck auf und sind daher flüchtig.

Protonentauschreaktions-Massenspektrometrie (PTR-MS) erlaubt in Echtzeit die Messung flüchtiger Verbindungen mit hoher Sensitivität bis in den parts-per-trilion- (ppt) Bereich. Die Ionisierung mittels einer Protonentauschreaktion ist für die Analyse einer komplexen Gasmatrix aus einem Bioreaktor besonders gut geeignet, weil Fragmentierung nur in einem relativ geringen Umfang auftritt. Die gemessenen PTR-MS-Signale können daher spezifischen Verbindungen zugeordnet werden. Zusätzlich können mittels chemometrischen Methoden diese PTR-MS-Daten verwendet werden, um nicht direkt messbare Prozessgrößen zu modellieren.

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